Nature Medicine：血清素2C受体与儿童期肥胖有关

　　

一项由贝勒医学院、剑桥大学和埃克塞特大学合作开展的研究揭示了一种与肥胖和适应不良有关的新基因。研究人员发现，在人类和动物模型中，血清素2C受体基因中的罕见突变在肥胖和功能障碍行为的发展中起作用。

这项题为“Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior”的成果于本周发表在《Nature Medicine》杂志上，具有诊断和治疗意义。

据贝勒医学院的Yong Xu教授介绍，血清素（5-羟色胺）是大脑中产生的一种重要的神经递质，也就是说，它将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。血清素通过与携带血清素受体的脑细胞结合来传递信息。这些脑细胞参与了各种功能，包括情绪、食欲和一些社会行为等。

在这项研究中，研究人员探索了血清素受体之一，即血清素2C受体（5-HT_2CR），在体重调节和行为中的作用。通过结合各个实验室的专业知识，研究团队能够证明血清素2C受体是体重和某些行为的重要调节因子。

一开始，研究人员发现一些被诊断为严重肥胖的儿童携带了血清素2C受体基因的罕见突变或变异。他们在19个无亲缘关系的个体中发现了13种与肥胖相关的不同变异。在进一步鉴定后，他们发现其中11种导致受体功能缺失。

“携带功能缺失变异的人患有嗜食症（也就是食欲过旺），以及一定程度的适应不良行为和情绪不稳定。他们会快速出现夸张的情绪变化，比如无法控制的大笑或哭泣，或特别易怒或脾气暴躁，”Xu教授说。

同时，研究人员还发现，携带人类功能缺失突变的动物模型也会变得肥胖，这证实了他们的怀疑，即血清素2C受体基因的功能缺失突变与肥胖有关。

“从诊断的角度来看，这是一个重要的发现，”Xu说。“我们认为，血清素2C受体基因应该被纳入在严重儿童期肥胖的诊断基因组合中。”

此外，研究小组还确定了这种突变导致肥胖的机制。“我们发现，血清素2C受体是维持下丘脑POMC神经元正常放电活动所必需的，”他说。“当受体发生功能缺失突变时，POMC神经元的放电活动就会受损，导致动物暴饮暴食，并变得肥胖。这些神经元的正常放电活动是抑制暴饮暴食所必需的。”

研究人员还利用小鼠模型来探索功能缺失突变与行为之间的关联。

“我们证实，这种突变会导致小鼠的社交能力下降，攻击性增强，“Xu说。”在这些结果之前，几乎没有证据表明血清素2C受体是维持正常行为和防止攻击行为所必需的。我们对背后的机制很感兴趣。”

在转化水平上，研究结果表明，那些因该基因功能缺失突变而导致肥胖的患者可能受益于一些可绕过突变受体的化合物，比如Setmelanotide（MC4R激动剂），从而通过直接作用于下游通路。目前需要进一步的研究来测试这种方法。

原文检索

He, Y., Brouwers, B., Liu, H. et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02106-5