首次大规模分析癌症基因组中的重复扩增，有望揭示治疗靶点

　　

来自斯坦福大学、哥伦比亚大学、纽约基因组中心等机构的研究人员近日鉴定出多种癌症类型中的体细胞串联重复扩增。其中，一种肾癌中的重复扩增有望成为治疗靶点。这项成果于12月14日发表在《Nature》杂志上。

斯坦福大学医学院遗传学系主任 Michael Snyder 教授是论文的通讯作者之一。他及其同事在文中写道：“我们的研究结果揭示了癌症基因组中一种探索不多的遗传改变，具有重要的研究和治疗意义。”他们指出，“据我们所知，这是首次对神经系统疾病以外的重复扩增进行全基因组范围的调查。”

研究人员对2,500多名患者的2,622个肿瘤样本进行了基因组分析，这些患者来自国际癌症基因组联盟和癌症基因组图谱计划，覆盖29种癌症类型。他们采用了ExpansionHunter Denovo生物信息学工具以及基于读取深度的过滤和其他分析，在7种癌症类型中发现了160种反复出现的重复扩增（rRE）。

研究人员注意到，除了5种rRE外，其他重复扩增似乎都是癌症亚型特有的，出现在前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肾癌和肺癌的不同亚型中。许多重复扩增位于基因调控序列内或周围，特别是癌症体细胞突变目录数据库（COSMIC）中的基因。

例如，他们特别关注了肾细胞癌中UGT2B7基因调控元件中的GAAA重复扩增，这段扩增已经过长读长测序和PCR验证。在分析后，他们发现超过三分之一的肾癌患者体内都有这种反复出现的重复扩增。

考虑到弗里德赖希共济失调（Friedreich's ataxia）这种神经系统疾病与FXN基因内的GAA 三核苷酸重复有关，而一种名为Syn-TEF1的小分子能够跨过GAA重复进行转录，研究人员推测，类似的策略在肾癌治疗上也许是可行的。

在随后的细胞系实验中，研究人员发现在含有GAAA重复扩增的肾细胞癌中，靶向GAAA分子的Syn-TEF3能够以剂量依赖性的方式抑制细胞增殖。

“最戏剧性的结果是，你可以真正地靶向它们，并阻止细胞增殖，” Snyder说，并认为“从发现一下子跳到了治疗，这是相当不寻常的”。

研究人员认为，从目前的结果来看，类似的分析有可能从其他癌症类型中找到可成为靶点的重复扩增。一些并非癌症的疾病也有望受益于此方法。

“到目前为止，神经退行性疾病中的重复扩增被研究得最多，但重复扩增的研究不应限于此，”他们表示。“许多疾病目前都有数千个高质量的全基因组序列，而我们的结果为分析癌症等复杂疾病的WGS数据集提供了一个框架。”

原文检索

Erwin, G.S., Gürsoy, G., Al-Abri, R. et al. Recurrent repeat expansions in human cancer genomes. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05515-1