治疗心血管疾病的新免疫靶点

研究人员发现了一种由免疫系统产生的蛋白质suPAR，它会导致动脉粥样硬化。研究人员表示，这是治疗心血管疾病的第一个免疫靶点，心血管疾病影响着全球超过10亿人。研究人员认为，治疗方法将在五年内开发出来。

　　

长期以来，临床医生治疗心血管疾病的重点是糖尿病和血压控制，使用阿司匹林和他汀类药物降低胆固醇。

尽管采取了这些措施，心脏病仍然是美国人死亡的第一大原因，许多患者即使在他们的危险因素得到控制后仍会发生心脏病发作，密歇根大学健康弗兰克尔心血管诊所的医学主任、内科科学家萨利姆·哈耶克博士说。

但是密歇根医学院领导的一项研究发现了一种由免疫系统产生的蛋白质，它会导致动脉粥样硬化——影响全球超过10亿人的动脉硬化——这为新的治疗方法带来了希望。

该研究的资深作者Hayek说:“针对动脉粥样硬化发展的核心免疫成分是治疗心脏病的圣杯，这是第一次发现免疫系统的一个成分满足动脉粥样硬化有希望的治疗靶点的所有要求。”

这种蛋白质被称为可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体，或suPAR，由骨髓产生。它作为一种调节器，本质上是免疫系统活动的恒温器，或“免疫抑制剂”。

过去的研究表明，suPAR是心血管疾病的一个标志。但这项发表在《临床研究杂志》上的研究首次证明，当蛋白质水平过高时，确实会导致动脉粥样硬化。

三管齐下的发现

首先，研究小组分析了动脉粥样硬化的多种族研究，该研究由5000多名没有已知心血管疾病的人组成，发现那些suPAR水平较高的人更容易发生动脉粥样硬化和经历心血管事件，无论其潜在的危险因素如何。

然后，研究人员对24000人进行了遗传研究，以确定某些遗传变异是否会影响血液中suPAR的水平。他们在编码suPAR的PLAUR基因中发现了一个特定的变体，具有这种基因变体的人往往具有更高的suPAR水平。最重要的是，在英国生物银行对50万名参与者进行的孟德尔随机化分析中，这种遗传变异与动脉粥样硬化有关，该分析在另外两个大型数据集中得到了复制。

“我们还发现，缺乏PLAUR基因副本的参与者患心脏病的风险较低，”Regeneron遗传学中心的第一作者、遗传学家乔治·欣迪(George Hindy)说。“总而言之，基因数据确实令人信服，高suPAR是动脉粥样硬化的原因之一。”

最后，在高suPAR水平的小鼠模型中，研究人员发现，与正常suPAR水平的小鼠相比，小鼠主动脉的动脉粥样硬化斑块显著增加。

“甚至在发生动脉粥样硬化之前，高suPAR水平的小鼠主动脉含有更多的炎性白细胞，血液中循环的免疫细胞处于激活状态，或‘攻击模式’，”丹尼尔·泰瑞尔博士说，他是密歇根大学健康弗兰克尔心血管中心的共同第一作者和研究员。“高suPAR水平似乎会激活免疫细胞，使它们对高胆固醇环境反应过度，导致这些细胞进入血管壁，加速动脉粥样硬化的发展。”

Hayek说，这项研究的独特之处在于，它揭示了高质量的临床、遗传和实验数据——所有这些都指向了suPAR是动脉粥样硬化疾病的原因。

他说:“现在，我们正在研究开发安全降低suPAR水平的治疗方法，作为预防和治疗心脏病的一种策略，特别是因为动脉粥样硬化的传统疗法对suPAR没有影响。”

suPAR与肾脏和心血管疾病有关

这项研究与suPAR是导致肾脏疾病的致病因素的发现相吻合，七分之一的美国人会受到肾脏疾病的影响。人们经常同时经历这两种情况:三分之二的肾脏疾病患者受到心血管疾病的影响，超过40%的心血管疾病患者有肾脏疾病的迹象。

“这篇论文认为suPAR是肾脏和心血管疾病之间的联系;这是通过这种不适当的、持续的免疫系统激活导致两者的共同因素，”合著者、拉什大学医学系主任、suPAR研究专家Jochen Reiser博士说。“研究人员在孟德尔随机遗传分析中指出，高suPAR也与肾脏疾病有关。”

对于这两种情况，suPAR一直被认为是不良预后和疾病进展的生物标志物。在2020年的一项研究中，Hayek的团队发现suPAR会加重急性肾损伤，阻断suPAR可以预防这种损伤。哈耶克最近领导的一项研究发现，心力衰竭患者的蛋白质水平较高，预示着患者的死亡。

在过去的10年里，关于suPAR在健康和疾病中的作用的研究进展迅速。Hayek说，suPAR有很大的潜力成为心血管和肾脏疾病的成功治疗靶点。他的实验室已经开始设计抗supar疗法，并计划进行临床试验。

他说:“我希望我们能够在未来三到五年内为患者提供这些治疗方法。”“这将改变动脉粥样硬化和肾脏疾病的治疗。”

Journal Reference:

1. George Hindy, Daniel J. Tyrrell, Alexi Vasbinder, Changli Wei, Feriel Presswalla, Hui Wang, Pennelope Blakely, Ayse Bilge Ozel, Sarah Graham, Grace H. Holton, Joseph Dowsett, Akl C. Fahed, Kingsley-Michael Amadi, Grace K. Erne, Annika Tekmulla, Anis Ismail, Christopher Launius, Nona Sotoodehnia, James S. Pankow, Lise Wegner Thørner, Christian Erikstrup, Ole Birger Pedersen, Karina Banasik, Søren Brunak, Henrik Ullum, Jesper Eugen-Olsen, Sisse Rye Ostrowski, Mary E. Haas, Jonas B. Nielsen, Luca A. Lotta, Gunnar Engström, Olle Melander, Marju Orho-Melander, Lili Zhao, Venkatesh L. Murthy, David J. Pinsky, Cristen J. Willer, Susan R. Heckbert, Jochen Reiser, Daniel R. Goldstein, Karl C. Desch, Salim S. Hayek. Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. Journal of Clinical Investigation, 2022; 132 (24) DOI: 10.1172/JCI158788