临床前研究确定了转移性结肠癌的潜在治疗方法

　　

   

   

图像:富含透明质酸的人结直肠癌的多重免疫荧光图像。高度侵袭性肿瘤细胞(绿松石色和品红色)对两种aPKCs(黄色)均为阴性。间质中的透明质酸沉积为绿色，细胞核为蓝色。    

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项新研究，一种实验性疗法在临床前模型中显示出治疗一种侵略性扩散型结直肠癌的前景。

间充质结直肠癌(mCRC)约占所有结直肠癌的三分之一。靶向免疫疗法对这种类型的癌症无效，因为肿瘤内部的环境会阻止免疫细胞将肿瘤细胞杀死。但是Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导的团队，他们都是威尔康奈尔医学院肿瘤学病理学的Homer T. Hirst III教授，在12月15日发表在《癌细胞》上的一项研究中，一种叫做透明质酸的分子的积累是形成mCRC肿瘤的关键步骤。他们还证明了一种针对透明质酸的实验性疗法可以缩小小鼠体内的mcrc样肿瘤。

“我们已经揭示了驱动这种侵袭性结直肠癌的关键机制之一，我们正在为目前选择很少的患者提出一种潜在的治疗方法，”病理学和实验室医学系细胞和癌症病理生物学副主席、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华梅耶癌症中心的成员Moscat博士说。

“我们的发现对预防这种类型的结直肠癌也有重要意义，”迪亚兹-梅科博士说，他也是迈耶癌症中心的成员。

该团队之前的一项研究表明，PKCz和PKCi两种酶水平降低的患者更有可能发展为mCRC肿瘤，预后更差。当编码这些酶的基因在小鼠体内被关闭时，这些动物就会患上类似mcrc的肿瘤。

“这两种酶是守门人，”莫斯卡特博士说。“当它们丢失时，就会立即促使肿瘤形成。”

使用动物模型和单细胞分析他们的肿瘤，团队，包括共同第一作者安索博士Martinez-Ordo?ez，病理学和实验室医学博士后，病理学和实验室医学研究助理教授安赫尔斯·杜兰博士，表明在这个过程的第一步是透明质酸的积累，这开始于肿瘤形成之前。透明质酸吸引称为成纤维细胞的结缔组织细胞。莫斯卡特博士说，这些细胞促进了最具侵略性的肿瘤细胞的发展，并关闭了免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

但是用一种叫做透明质酸酶的实验性疗法治疗患有mcrc样肿瘤的小鼠，这种疗法可以分解透明质酸，使肿瘤缩小，并允许免疫细胞攻击肿瘤细胞。结合靶向免疫疗法抗pd - l1和抗ctla -4抗体与透明质酸酶几乎根除了动物体内已扩散到肝脏的mCRC肿瘤。Diaz-Meco博士解释说，这是特别令人兴奋的，因为肝转移在mCRC患者中很常见，而且治疗具有挑战性。

“透明质酸酶使肿瘤对免疫治疗敏感，”迪亚兹-梅科博士说。

研究小组还确定了可能有助于确定哪些mCRC患者将受益于透明质酸酶治疗的生物标志物。他们目前正在与临床合作伙伴开展临床试验。透明质酸酶作为胰腺癌治疗的临床试验表明，该药物是安全的，副作用可控。但这种疗法对胰腺癌并不有效。迪亚兹-梅科博士说，他们预计mCRC患者会有更好的反应，因为与胰腺癌不同，这些肿瘤具有免疫细胞，尽管这些细胞不在肿瘤的核心，但它们存在于肿瘤的外围，并随时准备被激活。此外，他们计划在mCRC患者中测试的剂量与临床前研究中使用的剂量相当。莫斯卡特博士解释说，胰腺癌的临床前研究使用了高得多的药物剂量，这在人体试验中是不可行的。

该小组还在寻找防止mCRC发生或传播的方法。他们希望了解在癌症发生之前，守护酶是如何丢失的，以及他们是否能找到阻止透明质酸产生的治疗方法，以防止癌症或其扩散。这种治疗可能对患有溃疡性结肠炎或炎症性肠病等结直肠癌高风险患者特别有益。

“如果你能通过去除透明质酸来阻止这一过程，就能防止肿瘤形成或扩散到肝脏，从而使治疗变得更容易，”莫斯卡特博士说。