为什么致命卵巢癌对免疫治疗有耐药性

　　

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的一个研究小组发现了几种免疫逃逸机制，可以帮助解释为什么卵巢癌迄今为止对免疫治疗具有耐药性。

研究人员发现，卵巢癌比之前想象的还要复杂，在已知的基因组亚型之间，甚至在同一患者的不同肿瘤之间，免疫逃避都存在巨大差异。他们还了解到，卵巢肿瘤在扩散过程中会产生新的突变，以躲避免疫系统。

这项研究于2022年12月14日发表在《Nature》杂志上，是一个名为MSK SPECTRUM的合作项目的第一项研究，专注于高级别浆液性卵巢癌。这种类型约占所有卵巢癌的80%，是最致命的亚型。

卵巢癌中癌症和免疫细胞如何相互作用

免疫系统有一个内置的制动系统，以防止身体的反应过于强烈。同样的检查点系统可以被试图逃避免疫细胞的癌细胞所利用。被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物可以解除免疫系统的刹车，让它攻击癌症。他们已经成功地治疗了一些晚期癌症。

该论文的两位通讯作者之一、计算肿瘤学家Sohrab Shah博士说:“研究检查点抑制剂在卵巢癌中的临床试验有很多希望，但结果令人失望。”“我们开始寻找为什么免疫系统不能像治疗其他疾病一样对抗这种癌症。卵巢癌中癌细胞和免疫细胞相互作用的本质是什么?”

“在这个项目中，我们研究了卵巢癌的预处理，并使用最新的工具来全面表征肿瘤和免疫细胞之间的相互作用，”另一位通讯作者、医学肿瘤学家和卵巢癌专家Dmitriy Zamarin医学博士补充道。“我们进行了多项补充分析，并整合了数据，以更好地了解卵巢癌在患者中的表现，并找到对免疫治疗缺乏反应的答案。”

卵巢癌患者捐献肿瘤样本

在MSK的妇科肿瘤外科诊所就诊的42名最近被诊断患有晚期卵巢癌的患者同意为这项研究捐献组织。所有患者均为高级别浆液性卵巢癌。在切除肿瘤的手术中，研究人员不仅从卵巢和输卵管的原始肿瘤中收集样本，还从癌症在患者体内转移(扩散)的区域收集样本。这导致总共有160种独特的肿瘤可供研究。

研究小组对患者样本进行了“多模式”分析，包括:

• 全基因组测序

• 单细胞RNA测序，这使研究人员能够确定在不同的细胞中，在每个癌细胞在体内的不同环境中被表达或“打开”的基因。了解癌细胞在其“微环境”(构成肿瘤的所有细胞类型的集合)中的行为是理解为什么免疫细胞不能识别癌细胞的关键。

• 多重免疫荧光，一种同时识别组织样本中特定蛋白质和免疫细胞类型的成像类型

• 数字病理扫描

肿瘤是如何发展隐藏能力的

卵巢癌通常根据其不同的基因突变分为不同的亚型。其中一个关键发现是，免疫识别的本质可以归因于这些基因组亚型。反过来，这可能会改善患者的个性化治疗方法。

但即使在同一亚型中，研究人员发现肿瘤之间可能存在深刻的差异，这表明它们比以前认为的更复杂。例如，同一患者体内的一些肿瘤似乎被免疫系统识别出来，而另一些则仍然隐藏着。

“卵巢肿瘤对治疗的反应并不总是像我们预期的那样，同一患者的不同肿瘤之间的这种差异，使得确定一个可以预测对治疗反应的标记具有挑战性，”领导了许多该疾病临床试验的Zamarin博士说。

这篇发表在《Nature》杂志上的论文中报道的一项重大发现是，随着卵巢癌的生长和扩散，癌细胞会产生新的突变来帮助它们生存。其中一些突变实际上有助于肿瘤躲避免疫系统。

Shah博士说:“随着癌症的发展，出现了一种级联的进化军备竞赛。最初的肿瘤似乎能被免疫系统识别，但后来在不同的解剖部位形成的转移性肿瘤，获得了逃避免疫识别的能力。”

Shah博士补充说，这一发现使得开发更好的早期检测方法变得更加迫切，这样就可以在肿瘤找到逃避免疫系统的方法之前消除它们。

研究推动卵巢癌更好治疗方法的发展

这项研究揭示了医生和科学家已经知道的一个更深层的解释:卵巢癌极其难以治疗。但他们表示，他们的工作也揭示了一个好消息，为对抗这种疾病指明了可能的新方法。

Zamarin博士说:“既然我们知道了一些导致治疗耐药性的额外机制，我们就有机会找到更好的方法来改善治疗。这项研究的发现为我们提供了许多额外的途径，不仅可以开发新的治疗方法，而且最终还可以找到更好的检测和预防方法。”

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