连发三篇文章揭示阿尔茨海默病非常早期的大脑变化

来自卡罗林斯卡学院，德国Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)和捷克技术大学的一项新的合作研究表明，大脑连接的一种新的成像标记可能是阿尔茨海默病病理变化的早期指标。当正式的神经心理学测试甚至标准的临床图像标记失败时，这种成像标记可以检测到变化。

　　

               

阿尔茨海默病可以被视为一个连续体。在连续体中，第一阶段包括具有阿尔茨海默病生物标志物阳性的个体，其中自我报告记忆抱怨的个体进展到连续体后期的风险更高。后期包括轻度认知障碍的个体，最终发展为全面的阿尔茨海默氏病痴呆。

大脑战略区域——胆碱能基底前脑——的神经细胞和它们的长胆碱能轴突对阿尔茨海默病的病理有选择性地脆弱。目前已知，海马体和基底前脑是疾病进展过程中最早出现体积变化的结构之一。

我们还知道，当这些长神经纤维和信息传递中的缺陷使细胞体死亡时，具有长轴突的神经元倾向于遵循退化的死亡模式。因此，研究神经元通路以揭示疾病的早期阶段是可取的。瑞典目前唯一可用的针对这些胆碱能细胞的阿尔茨海默病的治疗方法显现了一定的前景。

体内脑胆碱能通路

这项研究包括由卡罗林斯卡研究所的Daniel Ferreira博士与来自捷克工业大学的Stefan Teipel教授和Milan Nemy博士密切合作的三项研究。在他们的研究中，研究人员选择使用基于磁共振成像及其扩散加权序列的技术来研究大脑纤维。这是一个对微观水运动敏感的序列，能够捕捉到大脑纤维的方向。

跟踪所需路径的质量依赖于精确确定轴突体的位置和其他促进跟踪过程的重要标志。DZNE的合作伙伴提出了胆碱能基底前脑核的高分辨率分割掩膜，这对于作为成像方法的起点至关重要。

研究人员开始了第一项研究，发表在《NeuroImage》上，通过在西班牙Daniel Ferreira博士领导的一项基于社区的研究(基因队列)中定位认知未受损个体的这些胆碱能通路。研究人员可以观察到，扩散加权跟踪发现的路径确实遵循了迄今为止仅从死后研究中得知的模式，因此首次在健康大脑中可视化这些路径。

这些结果在发表在《Neurology》上的第二项研究中被成功地复制和扩展，该研究包括一个独立的队列——哥德堡大学Ingmar Skoog教授领导的哥德堡H70出生队列研究。

在确定了通路及其位置后，研究人员在第三项发表在《Brain》杂志上的研究中研究了几个诊断组的微观结构特性。这一次，研究人员有一个相当广泛的队列，包括172名主观认知能力下降的患者，66名轻度认知障碍患者，以及来自德国DZNE的52名阿尔茨海默病痴呆患者(DELCODE队列)。

研究人员最初的希望是看到认知健康的受试者和阿尔茨海默氏症患者之间的一些显著差异。这将为他们在阿尔茨海默病中胆碱能消耗的先验知识增加额外的有效性。

首先，研究人员测试了胆碱能通路的整体完整性。他们不仅观察到这两个极端的阿尔茨海默病连续体之间的显著差异，而且，令他们惊讶的是，他们注意到主观认知能力下降的个体已经有了明显的改变，这是一个没有客观认知障碍的临床阶段。

更重要的是，主观认知能力下降的个体与健康对照组的脑脊液生物标志物没有差异，这是一组生物标志物，目前在瑞典的几个专业诊所用于支持阿尔茨海默病的临床诊断。研究人员在整个临床队列和淀粉样分层亚样本中证明了这些结果，表明他们的方法捕捉到的胆碱能通路的完整性可能是阿尔茨海默病连续体早期变化的一个指标。

在这项横断面研究中，研究人员能够揭示疾病各个阶段胆碱能通路白质完整性差异的空间分布。在阿尔茨海默病的临床前阶段，后胆碱能白质显示出早期的区域脆弱性。

随着疾病的晚期，这些差异在额外的前区和胆碱能神经体下的白质中更加明显，只在痴呆症的晚期受到影响。这一观察结果可能是神经元退化的死回模式的一种表现——现在在活人身上可以观察到。