新加坡科学家发现了控制受损心脏瘢痕的基因

杜克-新加坡国立大学医学院的科学家们已经确定了一种基因，该基因控制着一种特定类型的心脏巨噬细胞的行为，该基因在常见心脏病或心肌病的早期阶段导致过度瘢痕形成。

　　

               

在心脏纤维化的发展过程中，缺乏WWP2的巨噬细胞极大地减少了成纤维细胞的“触发”。显微镜图像显示了成纤维细胞激活的蛋白标记物ACTA2的免疫染色(绿色)。在本实验中，原代心脏成纤维细胞被表达WWP2的受刺激巨噬细胞(左图)或缺乏WWP2的受刺激巨噬细胞(右图)分泌的因子“触发”成纤维状态。当由缺乏WWP2的巨噬细胞触发时，心脏成纤维细胞表现出对其纤维化状态的激活减弱，这通常与心脏组织不受控制的瘢痕有关。

 

新加坡国立大学医学院的科学家们发现了一种基因，该基因控制着一种特定类型的心脏巨噬细胞的行为，这种细胞在普通心脏病或心肌病的早期阶段会造成过度的瘢痕。当这种名为WWP2的基因被阻断时，心脏功能会得到改善，疤痕组织的形成也会减慢，从而延缓心力衰竭的进展。

杜克大学-新加坡国立大学计算生物学中心主任、该校心血管与代谢疾病(CVMD)项目的系统遗传学家Enrico Petretto副教授解释说:“与非缺血性心肌病一样，心脏的瘢痕或纤维化是一种进行性疾病和全球健康问题。”

Petretto说:“在其早期阶段，它的特征是炎症期，所以在这一点上进行干预可以显著延缓疾病的进展。”

几年来，Petretto教授及其在新加坡、中国和英国的同事一直在研究WWP2在纤维化疾病中的功能，他们首先发现，当它在成纤维细胞(形成瘢痕组织的细胞)中表达时，它是瘢痕形成的一个重要驱动因素。在发表在《Nature Communications》上的最新发现中，他的团队将注意力转向了疾病的早期阶段。

通过单细胞RNA测序，研究小组发现，当纤维化被触发时，大量不同的巨噬细胞(清除体内异物的免疫细胞)在心脏病的临床前模型中被激活。虽然巨噬细胞主要以清除癌细胞、微生物和细胞碎片而闻名，但它们也有助于健康肌肉细胞的再生。

然而，这些心脏巨噬细胞的一个子集是由WWP2控制的。这些表达WWP2的巨噬细胞通过触发局部心脏细胞(成纤维细胞)以不受控制的方式产生胶原蛋白，促进疤痕组织的形成，从而积极促进瘢痕形成。

CVMD项目高级研究员Chen Huimei博士说:“在这项最新的研究中，我们专注于在纤维形成的早期阶段发生在巨噬细胞和成纤维细胞之间的‘交叉对话’。”Chen Huimei博士是该论文的第一和共同通讯作者。“我们发现，当WWP2在巨噬细胞中表达时，这些细胞会‘刺激’成纤维细胞，导致不受控制的瘢痕形成。”

另一方面，当巨噬细胞不表达WWP2时，研究小组观察到促纤维化巨噬细胞进入心脏的浸润减少，修复巨噬细胞的作用在疾病后期更好地维持，对心脏组织和功能有明显的有益影响。

“针对WWP2就像在火上撒了一条毯子——在整个房子被烧毁之前，它从火焰中除去了氧气，”来自CVMD项目的系统生物学家副教授Jacques Behmoaras解释道，他是该研究的共同通讯作者，也是伦敦帝国理工学院免疫与炎症系免疫遗传学的读者。“在这个心脏巨噬细胞子集中阻断WWP2的功能足以减缓甚至停止瘢痕形成。”

该团队正在开发一种针对WWP2的小分子抑制剂，可以实现这一目标。杜克大学和新加坡国立大学的研究小组不是不加选择地耗尽所有的巨噬细胞，这已经显示出有害的影响，而是瞄准了WWP2，它专门作用于那些促纤维化的巨噬细胞和激活的成纤维细胞，以阻止受损心脏的瘢痕形成。

“因为WWP2在疤痕组织的形成中起着双重作用，阻断它‘一石二鸟’，可以同时抑制炎症和疤痕。”由于其促进有益组织修复巨噬细胞的额外优势，WWP2成为一个非常有吸引力的治疗靶点，”Petretto教授是这项研究的资深作者。

“我们现在正在开发针对特定形式的WWP2蛋白的小分子抑制剂，它已经在细胞中显示出有希望的抗纤维化效果。我们相信，这可能对治疗非缺血性心肌病等纤维化疾病具有治疗潜力，并可能对涉及WWP2的其他纤维化疾病有效。”