氯胺酮不能治疗抑郁症，但它是一把“钥匙”

在给动物注射了中等剂量的解离性麻醉剂后，先前“清醒”的脑细胞变暗，而那些休眠的脑细胞突然亮了起来。

　　

在20世纪50年代，科学家为了创造更好的麻醉药物合成了苯环利定，通常被称为PCP。尽管PCP很好地使大多数人在手术过程中失去意识，但一些人经历了1959年一项试验的作者所描述的“谵妄和幻觉，尽管通常具有高度愉悦的性质，但有时对患者来说相当可怕。”这种所谓的游离状态——大脑所经历的与现实脱节——持续了长达12个小时。

为了寻找一种作用更短的药物，研究人员在20世纪60年代制造了一种与PCP结构相关的化合物，称为氯胺酮。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(University of Pennsylvania’s Perelman School of Medicine)的神经科学家和麻醉师Joe Cichon说，氯胺酮今天仍然是一种常见的麻醉剂。在比麻醉剂量更低的剂量下，人们仍然保持清醒，但会经历与PCP类似的游离状态，但时间要短得多。在21世纪初，研究人员发现，这些低剂量的所谓亚催眠剂量的氯胺酮具有抗抑郁作用，可以持续几周，在身体代谢药物后很长时间，Cichon说。“直到今天，在可供人类使用60年后……我们仍然不太明白它是如何在大范围的剂量下产生所有这些不同的影响的——这就是氯胺酮的奥秘。”

现在，Cichon和他的同事们发现了一个新的线索:通过使用钙光子成像，他们发现这种药物在小鼠大脑中打开了一个“开关”，关闭了在清醒状态下放电的神经元，同时激活了一组先前休眠的神经元。该研究结果发表在11月24日的《Nature Neuroscience》杂志上，表明这种活动转换可能是由于某些细胞中通过一组受体抑制神经传递，而通过另一组受体促进神经传递。

康奈尔大学Meinig生物医学工程学院的神经科学家Alex Kwan没有参与这项研究，他说:“(这项研究)让我们了解到在这种游离状态下大脑中发生了什么，这是我们在显微镜下没有很好的观察到的。”Kwan补充说，研究人员调查了“大脑许多区域和许多层的转换效应，以证实他们的发现，它似乎相当广泛。”

打开和关闭神经元

为了探究氯胺酮如何改变神经活动，研究人员给转基因小鼠服用了这种药物，并测量了它如何影响它们新皮层多层的细胞。该区域是哺乳动物大脑的六层外表面，负责记忆、思考、学习和推理等高级功能，研究合著者、宾夕法尼亚大学神经科学家和麻醉师Alex Proekt解释说。这些小鼠经过改造后，特定的兴奋性神经元在放电时释放钙，研究人员用成像技术记录了这一过程。

“小是做这类研究的完美样本，因为它的头骨和大脑本身都非常平坦，不像人类大脑的曲折角落和缝隙。”在给小鼠注射氯胺酮之前，来自某些神经元的钙信号波动，表明它们在清醒状态下放电，而来自休眠神经元的信号基本上是平坦的。在他们将亚催眠剂量的氯胺酮注射到小鼠腹部大约10到20分钟后，一些神经元似乎关闭了，而另一些神经元突然恢复了生命。

     

在正常清醒状态下记录的6个小鼠皮层神经元的活动(左)与亚催眠剂量氯胺酮存在时记录的6个细胞的活动(右)，其中3个细胞的活动增加(绿色)，2个细胞的活动减少(红色)，一个细胞的活动没有变化(黑色)。

“氯胺酮——以一种以前不为人知的方式——诱导活动回路的完全转换，”Cichon说。“所以你是在用一个活跃的电路换取一个基本上从黑暗中出现的新电路。”

研究人员重复了实验，但这次是直接将药物涂在每只小鼠的新皮层上。因为他们看到了类似的转换效应，研究人员得出结论，无论发生什么机制，都发生在神经元水平上，而不是上游的某个地方，就像注射药物到小鼠腹部时的情况一样。此外，Cichon和他的同事们在不同的区域以及皮层的深层重复了实验，再次显示出类似的细胞活动交换。

Kwan说:“我认为我不知道还有什么药物能达到这样的效果。因此，从这项横跨多层神经元的多个(新皮层)区域的研究中观察到这一点，这是一个非常令人惊讶的发现，”他说，他打算在自己的数据中寻找这个发现。

信息高速公路与正面道路

Cichon和他的同事们假设氯胺酮通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体使某些神经元失活，这是已知的药物的作用。为了探究为什么不同神经元启动的奥秘，研究人员转向了其他已知的氯胺酮效应:具体来说，这种药物能够抑制抑制兴奋性神经元(称为中间神经元)的细胞，并阻断超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道(调节神经元兴奋性的跨膜蛋白)。

当研究人员给小鼠注射氯胺酮和一些化合物，这些化合物可以削弱药物对两种中间神经元的正常抑制作用(本质上是迫使这些细胞保持活跃)时，活动开关没有发生，这表明切换效果取决于氯胺酮抑制它们的能力。在另一个实验中，研究人员注射了不同的阻断HCN通道的化合物——模拟氯胺酮的效果，但实际上并没有注射氯胺酮。这引起了类似的切换效应，表明这些通道也发挥了作用。

所以氯胺酮本身并不能治疗抑郁症。氯胺酮会使大脑产生某种状态，然后导致大脑发生变化——Alex Proekt。

综合考虑这些结果，一个关于NMDA受体、中间神经元和HCN通道如何促成神经元“触发器”的可能解释来自于一个神经科学的格言:“一起放电的神经元连接在一起，”Proekt说。他说，同步放电的神经元倾向于依赖NMDA神经传递，这些细胞之间的突触连接使用得越多就越强。就像肌肉因反复举重而膨胀一样，这些通路可能会变得非常强大，以至于它们最终会像信息高速公路一样发挥作用，引导大脑皮层的大部分交通。Proekt说，另一方面，异步放电的神经元可能已经萎缩了连接它们的突触连接，这可能是几乎没有或从未走过的前沿道路。

氯胺酮通过阻碍中间神经元抑制兴奋的能力和通过阻碍HCN通道调节兴奋的能力来阻碍NMDA高速公路，这种药物可以创造一个场景，即高速公路上的交通被转移到行人较少的小路上，刺激这些神经元发挥作用。尽管这些刚被唤醒的神经元上的NMDA受体仍然受到抑制，但细胞仍然可以通过AMPA受体传递信号。

Kwan称该团队的钙成像技术是“最先进的”，但相对较慢的测量大脑活动的方法——在秒的数量级上。他说:“我认为一个非常好的下一步是使用电生理学来记录大脑电活动，这将为你提供毫秒级的分辨率。”他补充说，这种方法可以揭示活动切换如何发生的更详细的细节。Kwan还指出，研究人员的方法是间接的。由于NMDA受体改变了钙流入神经元树突的流动，该团队的成像技术可能(至少在一定程度上)一直在观察氯胺酮对受体的作用，而不是神经元活动。使用电生理学可以直接测量电压，但他承认这也会使测量单个细胞变得更加困难，就像研究人员在这项研究中所做的那样。

Proekt指出，研究人员的机制理论仍然是推测，但他们的发现使科学家们更接近于理解氯胺酮诱导的不寻常的大脑状态，这种状态有助于治疗抑郁症，也可能有助于治疗其他疾病，如成瘾。

开辟了治疗抑郁症的新途径

Proekt说，在亚催眠状态下，氯胺酮会在一到两个小时内离开人的身体系统，但抗抑郁的效果会持续几周。“所以氯胺酮本身并不能治疗抑郁症，”他说。“氯胺酮会使大脑产生某种状态，然后导致大脑发生变化。”Proekt说，他和他的同事计划进一步探索新发现的活动开关如何在这种神经可塑性中发挥作用，并补充说，这项研究可能会导致新的抑郁症治疗方法。

在西奈山伊坎医学院(Mount Sinai’s Icahn School of Medicine)研究氯胺酮抗抑郁作用的精神病学家James Murrough没有参与这项工作，他指出，在这项分析中使用小鼠，在收集关于人类的见解时，存在一个重要的限制。他说:“我们在(精神疾病)中经常遇到的问题是，这些疾病从根本上是感觉和思考的障碍，(是)无法在动物身上测量。”相反，研究人员依赖于行为替代品，比如表明小鼠处于游离状态的特征性头部抽搐。事实上，“我们不确定这些老鼠正在经历什么，或者它们是否被分离。”

尽管如此，他说，这些研究人员“确实在细胞水平上找到了氯胺酮在大脑中的作用的新证据。”这篇论文中显示的神经元切换效应代表了治疗临床抑郁症的一个重要拼图，他将其比作一种导致持续消极思维的思维模式阻塞状态。他说，氯胺酮的作用似乎是重新启动大脑，类似于重新启动冻结的电脑可以解锁它。

Murrough说:“我们需要这种药物在大脑中的作用指纹，以便发现治疗抑郁症的基本新药。我认为这项(研究)可能会让我们朝着那个方向更近一步。”