不为人知的衰老机制：不平衡的基因驱动（疑似与Long COVID有关）

　　

• 新的研究发现，大多数在衰老过程中发生的分子水平变化与基因长度有关

• 生物体平衡短基因和长基因的活性

• 衰老伴随着基因活动向短基因的转变，这与加速衰老有关

• 研究人员说:“衰老是一种微妙的失衡，偏离了平衡”，需要你的细胞付出更多努力才能正常运作

• 这些发现可能会导致医学干预，减缓甚至逆转衰老的生物学特征

西北大学的研究人员发现了一种以前不为人知的衰老机制。

在一项新的研究中，研究人员使用人工智能分析了从人类、小鼠、大鼠和鳉鱼身上收集的各种组织的数据。他们发现基因的长度可以解释衰老过程中发生的大多数分子水平的变化。

所有细胞都必须平衡长基因和短基因的活性。研究人员发现，较长的基因与较长的寿命有关，较短的基因与较短的寿命有关。他们还发现，衰老基因的活性会随着长度的不同而改变。更具体地说，衰老伴随着向短基因活动的转变。这会导致细胞中的基因活性变得不平衡。

令人惊讶的是，这一发现几乎是普遍的。研究人员在包括人类在内的几种动物以及研究中分析的许多组织(血液、肌肉、骨骼和器官，包括肝脏、心脏、肠道、大脑和肺)中发现了这种模式。

这项新发现可能会导致干预措施，以减缓甚至逆转衰老的步伐。

这项研究将于12月9日发表在《Nature Aging》杂志上。

“基因活动的变化非常非常小，而这些微小的变化涉及数千个基因，”西北大学的Thomas Stoeger说，他是这项研究的负责人。“我们发现这种变化在不同的组织和不同的动物中是一致的。我们几乎到处都能找到它。我发现一个简单的、相对简洁的原理似乎可以解释动物衰老时基因活动的几乎所有变化，这是非常优雅的。”

该研究的资深作者、西北大学Luís A.N. Amaral说:“基因的不平衡导致衰老，因为细胞和生物体努力保持平衡——医生称之为体内平衡。想象一个服务员端着一个大托盘。盘子里的东西都要平衡。如果托盘不平衡，那么服务员就需要付出额外的努力来对抗这种不平衡。如果短基因和长基因活动的平衡在生物体中发生变化，同样的事情也会发生。就像衰老是一种微妙的不平衡，远离平衡。基因的微小变化似乎不是什么大问题，但这些微妙的变化会对你产生影响，需要你付出更多努力。”

Amaral是复杂系统方面的专家，Stoeger是Amaral实验室的博士后学者。

跨越年龄

为了进行这项研究，研究人员使用了各种大型数据集，包括基因型-组织表达项目，这是一个由美国国立卫生研究院资助的组织库，用于研究目的，它将人类捐赠者的样本存档。

研究小组首先分析了4个月、9个月、12个月、18个月和24个月大的小鼠的组织样本。他们注意到基因的中位数长度在4个月到9个月之间发生了变化，这一发现暗示了一个早期发病的过程。然后，研究小组分析了6个月至24个月大的大鼠和5周至39周大的鳉鱼的样本。

Amaral说:“在生命早期似乎已经发生了一些事情，但随着年龄的增长，这种情况变得更加明显。在年轻的时候，我们的细胞似乎能够对抗导致基因活性不平衡的扰动。然后，突然间，我们的细胞不再能够对抗它。”

在完成这项研究后，研究人员将注意力转向了人类。他们观察了30岁至49岁、50岁至69岁以及70岁及以上人类基因的变化。根据基因长度，在人类进入中年时，基因活性已经发生了可测量的变化。

Amaral说:“对人类的研究结果非常有力，因为人类的样本比其他动物的样本更多。这也很有趣，因为我们研究的所有小鼠在基因上都是相同的，性别相同，在相同的实验室条件下长大，但人类却不同。他们都死于不同的原因和不同的年龄。我们分别分析了男性和女性的样本，发现了相同的模式。”

“系统性”的变化

在所有动物中，研究人员注意到样本中数千种不同基因的微妙变化。这意味着导致衰老的不仅仅是一小部分基因。相反，老化的特征是系统级的变化。

这种观点不同于目前流行的研究单个基因影响的生物学方法。自20世纪初现代遗传学出现以来，许多研究人员期望能够将许多复杂的生物现象归因于单个基因。虽然有些疾病，如血友病，确实是由单基因突变引起的，但研究单基因的狭隘方法还未能解释神经退行性疾病和衰老中发生的无数变化。

Amaral说:“我们一直主要关注少数基因，认为少数基因可以解释疾病。所以，也许我们之前没有专注于正确的事情。现在我们有了新的认识，就像有了一种新的仪器。就像伽利略用望远镜观察太空一样。通过这种新的视角来观察基因活动将使我们能够以不同的方式看待生物现象。”

冗长的见解

在汇编了大量的数据集(其中许多数据被西北大学范伯格医学院的研究人员用于西北大学以外的其他研究)后，Stoeger头脑风暴，想出了一个基于基因长度来检查基因的想法。

基因的长度是基于其中核苷酸的数量。每一串核苷酸都转化为一个氨基酸，然后形成蛋白质。因此，一个很长的基因产生一个大的蛋白质。短基因产生小蛋白质。根据Amaral的说法，一个细胞需要有数量平衡的小蛋白质和大蛋白质来实现稳态。当这种平衡不正常时，问题就出现了。

虽然研究人员确实发现长基因与寿命延长有关，但短基因在身体中也发挥着重要作用。例如，短基因被用来帮助对抗病原体。

Stoeger说:“一些短基因可能以牺牲最终寿命为代价，为生存带来短期优势。因此，在研究实验室之外，这些短基因可能有助于动物在恶劣条件下生存，但代价是缩短动物的最终寿命。”

疑似与长COVID-19有关

这一发现也可能有助于解释为什么随着年龄的增长，身体需要更长的时间来治愈疾病。即使是像被纸割伤这样的简单损伤，老年人的皮肤也需要更长的时间才能恢复。由于这种不平衡，细胞有更少的储备来抵消损伤。

Amaral假设:“除了处理伤口，身体还必须处理这种活动不平衡。这可以解释为什么随着年龄的增长，我们不能像年轻时那样应对环境挑战。”

由于系统层面有成千上万的基因发生变化，疾病从哪里开始并不重要。这可能会解释像长COVID-19这样的疾病。虽然患者可能会从最初的病毒中恢复，但身体的其他部位会受到损害。

Amaral说:“我们知道一些感染病例——主要是病毒感染——会在以后的生活中导致其他问题。一些病毒感染会导致癌症。损害从受感染的部位转移，影响我们身体的其他部位，从而降低了对抗环境挑战的能力。”

医疗干预的希望

研究人员认为，他们的发现可以为逆转或减缓衰老的治疗方法的发展开辟新的途径。研究人员认为，目前治疗疾病的疗法只是针对衰老的症状，而不是衰老本身。Amaral和Stoeger其比作使用泰诺来退烧，而不是治疗引起发烧的疾病。

“发烧的原因有很多很多，”Amaral说。“它可能是由感染引起的，需要抗生素治疗，也可能是由阑尾炎引起的，需要手术治疗。这里也是一样。问题是基因活性不平衡。如果你能帮助纠正这种不平衡，那么你就能解决下游的后果。”

文章标题

Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance