信号故障:患有CNTNAP2突变的自闭症患者和小鼠的代谢物、基因和其他与突触囊泡相关的分子都出现了紊乱。
一项新的研究表明，影响自闭症相关基因CNTNAP2的突变会破坏线粒体、突触信号和大脑中神经元投射的生长。
韩国大邱庆北科学技术学院新生物学副教授Min-Sik Kim说，这一发现基于对CNTNAP2的“多组学”分析，可能会导致自闭症早期诊断和治疗的新策略。
之前的研究表明，CNTNAP2基因突变与智力障碍、感觉问题、语言障碍和自闭症有关。缺乏CNTNAP2的小鼠表现出类似自闭症的特征。然而，这些特征如何与CNTNAP2的功能相关，仍然未知。
这项新工作将基因突变与大脑中广泛的影响联系起来，包括——有些令人惊讶的是，没有参与这项研究的加拿大安大略省伦敦西部大学解剖学和细胞生物学教授Susanne Schmid说——改变了小鼠和人类线粒体中其他基因的表达。
Schmid说，先前的研究发现线粒体问题在自闭症中很常见，但“据我所知，CNTNAP2在过去没有与线粒体功能联系起来。”
Kim和他的同事分析了cntnap2敲除小鼠的蛋白质组和代谢组。他们专注于内侧前额叶皮层，这是一个与社会行为和认知有关的大脑区域，敲除小鼠缺乏神经元。
他们还检查了基因表达综合数据库(GEO)中25名自闭症患者和38名非自闭症患者的RNA;2019年的一项研究中，32名自闭症患者和40名非自闭症患者的前额叶皮层代谢组;以及2019年另一项研究中50名自闭症患者和403名非自闭症患者前额皮质的脂质组。
自闭症患者和CNTNAP2小鼠都表现出代谢物、基因和其他与突触囊泡运动相关的分子的中断，突触囊泡携带神经元用于交流的神经递质。同时，他们体内对轴突生长很重要的基因表达量也都降低了。轴突负责在脑细胞之间传递电信号。先前的研究表明，许多其他与自闭症相关的基因与轴突生长有关。研究结果发表在10月份的《Molecular Psychiatry》杂志上。
自闭症相关的CNTNAP2突变主要影响兴奋性神经元，Kim和他的同事们在分析来自GEO数据库的前脑类器官的基因表达数据时发现，这些器官来自患有CNTNAP2突变的自闭症患者。相比之下，先前的研究表明这些突变影响抑制性中间神经元和胶质细胞，Schmid说。
Kim和他的团队还发现，在CNTNAP2突变的小鼠和自闭症患者中，48个基因——包括GABRB3、TRIM32、DPP3和VAMP2等自闭症相关基因——都出现了失调。Schmid说，了解这些基因是如何影响CNTNAP2的全方位影响的，可能会让研究人员更接近“最终干预治疗”。
Kim和他的同事采用的综合方法可以用来识别依赖于CNTNAP2的正常功能的一般大脑过程，“或任何其他基因，”Schmid说。
当涉及到对其他自闭症相关基因进行这种劳动密集型分析时，“我们可能不得不考虑一种财团式的方法，”Kim说。
加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)心理学、神经科学和行为学助理教授Katrina Choe说，尽管如此，在基因敲除小鼠、人脑组织和类器官模型之间共享的组学数据令人兴奋。她没有参加这项研究。“这些发现再次验证了使用体内小鼠和体外类器官模型来进一步了解自闭症谱系障碍背后的神经生物学。”
Choe说，未来的研究可以调查与自闭症相关的CNTNAP2突变可能对大脑皮层下区域产生的影响。这些区域在认知、情感和社会行为中发挥着重要作用。
Schmid补充说，它还可能考虑破坏CNTNAP2在不同的发育阶段会产生什么影响，因为回答这个问题与潜在的治疗方法有关。
