港大科学家发现肝细胞癌的新免疫治疗靶点

港大爱滋病研究所、微生物学系、外科学系、临床医学院及生物医学学院的研究人员发现了一种同工型程序性细胞死亡蛋白的作用。

　　

港大爱滋病研究所、临床医学院微生物学系、外科学系及生物医学学院的研究人员发现一种等形程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)，即Δ42PD-1，可抑制杀伤T细胞的功能，而T细胞是杀死肝细胞癌(HCC)患者的癌细胞所必需的。

这项研究是一项突破，因为它证明了Δ42PD-1导致杀伤T细胞更强的功能丧失，揭示了PD-1靶向免疫检查点封锁(ICB)治疗失败的分子机制。此外，一种靶向Δ42PD-1的抗体药物在动物模型中抑制HCC进展，这是独立于PD-1途径的。完整的研究文章现在发表在《Gut》杂志上。

在中国，HCC占肝癌病例的92.3%。2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予通过使用PD-1靶向抗体(如Nivolumab)抑制负性免疫调节来治疗癌症ICB的发现。ICB治疗延长了一些癌症患者的生存期，甚至治愈了一些癌症患者。然而，ICB治疗对约80%的HCC患者无效。因此，了解ICB失败的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多HCC患者的生命至关重要。

研究方法及发现

研究小组发现，在未经治疗的HCC患者中，表达Δ42PD-1但不表达PD-1的人类T细胞占杀伤T细胞的71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC预后不良显著相关。此外，Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用PD-1靶向ICB药物Nivolumab治疗HCC患者，甚至可以增加Δ42PD-1阳性T细胞的数量，特别是在肿瘤进展的患者中。

研究人员证明，肿瘤内Δ42PD-1阳性T细胞通过激活toll样受体-4介导的炎症促进HCC生长。在三个HCC/人源化小鼠模型中，抗-Δ42PD-1抗体通过阻断Δ42PD-1-TLR4轴抑制肿瘤生长，减少Δ42PD-1阳性T细胞的数量，增加肿瘤内的功能性杀伤T细胞，而不是Nivolumab。这些发现不仅揭示了不成功的PD-1靶向ICB治疗的机制，而且还确定了Δ42PD-1作为HCC免疫治疗的新治疗靶点。

这一重要发现提供了科学证据，表明Δ42PD-1可能作为对抗HCC或其他相关癌症的新药物靶点，并可能保证人源化Δ42PD-1-specific抗体的临床开发，用于对抗HCC和相关人类癌症/疾病的免疫治疗。

领导这项研究的香港医学大学临床医学院微生物学系爱滋病研究所所长Chen Zhiwei教授说:“我们是全球首个发现Δ42PD-1蛋白质的研究小组。在这项研究中，我们不仅进一步发现Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面对人T细胞的双重活性，而且还生成了一种潜在的抗-Δ42PD-1抗体药物用于HCC治疗。”

港大临床医学院外科学系Nancy Man Kwan教授补充说:“抗-Δ42PD-1抗体除可免疫治疗肝细胞癌外，亦可用于预防肝细胞癌复发，而不会在肝移植后引起移植物排斥反应。”