PPDPF调控胰腺导管腺癌的新机制

　　

　　 2022年12月1日，国际学术期刊Advanced Science在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所谢东研究组题为“PPDPF promotes the development of mutant KRAS-driven pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating the GEF activity of SOS1” 的研究成果。该研究揭示了PPDPF在胰腺导管腺癌发生发展中的重要作用，并为KRAS突变的PDAC患者提供了有潜力的治疗策略。

　　胰腺癌是世界上最恶性的肿瘤之一，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）约占胰腺癌的95%以上。PDAC患者5年总生存率不到5%。虽然手术是有效延长PDAC患者生存时间的唯一治疗手段，但肿瘤手术切除患者的5年生存率仍低于25%。尽管人们对胰腺癌的机制认识有了实质性的提高，但目前胰腺癌的治疗方法仍然非常有限。因此，探索胰腺导管腺癌发生发展的分子机制，有助于为PDAC的治疗提供潜在的分子靶点。

　　RAS基因是人类癌症中最常发生突变的致癌基因。98%的PDAC患者中KRAS发生突变，其中G12位点突变占 KRAS突变的97%。SOS1是RAS的一个重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors,GEF），通过将RAS结合的GDP转换为GTP，从而激活RAS。EGF激活EGFR后，SOS1被招募到细胞膜上，并催化RAS结合的GDP-GTP交换。CDC25和REM结构域是SOS1的核心结构域(合称为Cat结构域)，发挥催化功能。REM结构域包含一个能够与RAS-GTP结合的激活异构位点。该位点结合RAS-GTP后，可进一步激活负责催化的CDC25结构域，进而促进RAS的GDP-GTP交换。SOS1的GEF活性受到不同机制的调控，包括SOS1的膜定位、自抑制及MAPK对SOS1的C端结构域的磷酸化等。之前的研究显示GEF可以结合GTP。然而，目前对于GEF结合GTP的意义，以及SOS1是否能够结合GTP尚不清楚。

　　胰腺祖细胞分化与增殖因子(PPDPF)首次在斑马鱼中被报道。PPDPF是一种外分泌细胞决定因子，具有潜在的PDZ, SH2, SH3和GTP结合位点。但是PPDPF在胰腺癌中的生物学功能尚不清楚。

　　本研究发现PPDPF在胰腺癌中的表达显著升高，PPDPF高表达的患者预后较差。在胰腺导管腺癌小鼠模型中敲除Ppdpf显著抑制Kras突变驱动的PDAC的发生发展。此外，研究人员还证明了PPDPF可以结合GTP，并将GTP提供给SOS1，从而增强其GEF活性，促进KRAS的活化。该项研究揭示了PPDPF在PDAC中的新功能和KRAS活化调控的新机制，为PDAC提供了一个潜在的治疗靶点。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士倪谦枝和博士生朱兵为文章的共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所李晶晶副研究员和谢东研究员为本文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委和中国科学院的经费支持，同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

图. PPDPF调控KRAS活化的机制示意图

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202202448