《Nature》类器官和人体研究发现一款专利外肝病药可预防COVID-19及其未来变体感染

剑桥大学的科学家们对类器官的研究发现了一种专利外的药物，可以用来预防COVID-19，而且可能有能力预防病毒未来的变种。

　　

               

胆管/肝类器官感染SARS-CoV-2，红色表示病毒。

 

 

 

 

 

剑桥大学的科学家们在一项涉及“迷你器官（类器官）”、捐赠器官、动物研究和患者的独特组合的研究中，发现了一种专利外的药物，可以用于预防COVID-19，并可能有能力预防该病毒的未来变体。

发表在《Nature》杂志上的这项研究表明，一款用于治疗某些肝脏疾病的现有药物能够“锁定”SARS-CoV-2进入我们细胞的通道，这是一种位于细胞表面的受体，被称为ACE2。因为这种药物针对的是宿主细胞，而不是病毒，所以它应该能够预防病毒未来的新变种以及其他可能出现的冠状病毒。

如果在更大规模的临床试验中得到证实，这将提供一种至关重要的药物，保护那些疫苗无效或无法接种的人，以及感染风险增加的人。

来自剑桥大学和阿登布鲁克医院Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所的Fotios Sampaziotis博士与柏林卫生研究所的Ludovic Vallier教授合作领导了这项研究。

Sampaziotis博士说:“疫苗通过增强我们的免疫系统来保护我们，这样它就可以识别病毒并清除它，或至少削弱它。但是疫苗并不是对每个人都有效——比如免疫系统较弱的患者——也不是每个人都能接种。此外，病毒可以变异为新的疫苗耐药变种。我们对寻找不依赖于免疫系统、可以补充疫苗接种的替代方法来保护我们免受新冠病毒感染很感兴趣。我们已经发现了一种关闭病毒大门的方法，从一开始就阻止它进入我们的细胞，保护我们免受感染。”

Sampaziotis博士此前一直在研究类器官——“迷你胆管”——的胆管疾病。类器官是一群可以在培养液中生长和增殖的细胞，具有与被研究器官相同功能的3D结构。利用这些，研究人员非常偶然地发现，一种被称为FXR的分子，在胆管类器官中大量存在，直接调节病毒的“门口”ACE2，有效地打开和关闭它。他们进一步表明，熊去氧胆酸(UDCA)是一种非专利药物，用于治疗一种被称为原发性胆管炎的肝脏疾病，它“关闭”FXR并关闭ACE2通道。

在这项新研究中，他的团队表明，他们可以使用相同的方法关闭“迷你肺”和“迷你肠道”中的ACE2通道——代表SARS-CoV-2的两个主要靶点。

下一步是证明这种药物不仅可以在实验室培养的细胞中预防感染，还可以在活体组织中预防感染。为此，他们与利物浦大学的Andrew Owen教授合作，证明这种药物防止了暴露在病毒下的仓鼠感染，这被用作抗SARS-CoV-2药物临床前测试的“金标准”模型。重要的是，接受UDCA治疗的仓鼠免受病毒的Delta变体的影响，这种病毒在当时是新的，对现有的疫苗有部分抵抗力。

Owen教授说:“尽管我们需要适当的对照随机试验来证实这些发现，但数据提供了令人信服的证据，证明UDCA可以作为一种药物预防COVID-19，并补充疫苗接种计划，特别是在弱势群体中。由于它直接针对ACE2受体，我们希望它可能对由SARS-CoV-2进化引起的变化更有弹性，这导致了新的变体的快速出现。”

               

肺灌注。

 

 

 

 

 

 

接下来，研究人员与纽卡斯尔大学的Andrew Fisher教授和阿登布鲁克医院的Chris Watson教授合作，看看他们在仓鼠身上的发现是否也适用于感染病毒的人类肺部。

研究小组取出了一对捐献的不适合移植的肺，用呼吸机保持它们在体外呼吸，并使用泵使血液样液体在它们体内循环，以保持器官功能，同时进行研究。一个肺被注射了这种药物，但两个肺都暴露在SARS-CoV-2中。果然，接受药物的那只肺没有感染，而另一只肺却感染了。

Fisher教授说:“这是第一批测试药物在整个人体器官灌注时效果的研究之一。这可能对器官移植很重要——考虑到通过移植器官传播COVID-19的风险，它可能开启了在移植前用药物治疗器官以清除病毒的可能性。”

接下来是人类志愿者，剑桥团队与德国汉堡-埃本多夫大学医学中心的Ansgar Lohse教授合作。

Lohse教授解释说:“我们招募了8名健康志愿者接受药物治疗。当我们用棉签擦拭这些志愿者的鼻子时，我们发现ACE2水平较低，这表明病毒很少有机会侵入和感染他们的鼻腔细胞——病毒的主要门户。”

虽然不可能进行全面的临床试验，但研究人员做了次优选择:查看两组独立患者的COVID-19预后数据，将已经因肝脏疾病服用UDCA的患者与未接受该药物的患者进行比较。他们发现，接受UDCA的患者不太可能发展成严重的COVID-19和住院。

一种安全实惠的抗变异药物

第一作者、来自剑桥大学的博士候选人Ansgar Lohse说:“这项独特的研究让我们有机会做真正的转化科学，利用实验室发现直接解决临床需求。我们使用了几乎每一种触手可及的方法，证明了一种现有药物对病毒关闭了大门，可以保护我们免受COVID-19的伤害。重要的是，由于这种药物对我们的细胞有效，它不受病毒突变的影响，即使出现新的变异，它也应该有效。”

Sampaziotis博士表示，这种药物可能是一种负担得起的、有效的方式，可以保护那些COVID-19疫苗无效或无法获得的人。“我们已经在临床使用UDCA很多年了，所以我们知道它是安全的，而且耐受性很好，这使得给COVID-19高风险人群使用它非常简单。这种药片成本很低，可以大量生产，快速且容易储存或运输，这使得它在疫情爆发时很容易迅速部署，特别是针对疫苗耐药变种，当它可能是等待新疫苗开发的唯一防线时。我们乐观地认为，这种药物可能成为我们抗击COVID-19的重要武器。”

Fotios Sampaziotis, FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2, Nature (2022).