导致帕金森氏症的蛋白质突变可能会预防另一种神经退行性疾病

　　

   

   

阿曼达·沃曼是马萨诸塞大学阿默斯特分校的生物学助理教授。    

来源:马萨诸塞大学阿默斯特分校

马萨诸塞大学阿默斯特分校的一名科学家发现，导致帕金森病的错误折叠蛋白质的突变可以保护人们免受另一种致命的神经退行性疾病——多系统萎缩(MSA)的伤害，MSA是由同样的错误折叠蛋白质引起的。

该研究结果于12月1日发表，这就是用个性化的医疗方法来帮助那些患有这些毁灭性的、难以诊断的疾病的人，对于这些疾病，目前几乎没有有效的治疗方法。

“这为我们的基因治疗策略奠定了基础，”马萨诸塞大学阿默斯特分校生物学助理教授沃曼说，“我们的研究结果告诉我们，基因组中的一个单一变化可以对MSA产生保护作用。”

沃曼此前从未见过这种“有趣的两分法——它能预防一种疾病，却能导致另一种疾病”的基因突变。

沃曼实验室专注于研究α -突触核蛋白(a-突触核蛋白)和其他几种蛋白质的错误折叠和聚集。研究人员在朊病毒假说下进行研究，该假说认为，一种错误折叠的蛋白质在全身传播，导致神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症、进行性核上性麻痹(PSP)和路易小体痴呆(DLB)，此外还有帕金森症和MSA。

“我实验室的一个真正的大问题是:一个蛋白质错误折叠是如何导致各种疾病的?是什么机制让蛋白α-突触核蛋白同时引起MSA和帕金森病?”

沃曼用一个类比来解释蛋白质错误折叠成不同形状的影响:“假设一个正常的蛋白质是一个圆。如果它错误地折叠成三角形，患者就会患上MSA;如果它错误地折叠成正方形，他们就会得帕金森病。”

蛋白质错误折叠成的不同形状被称为“应变”。在之前的研究中，沃曼和他的团队创造了表达不同α-突触核蛋白突变的细胞，他们知道这些突变会导致帕金森氏症。然后，他们用从已故MSA患者样本中分离出来的a-突触核蛋白感染这些细胞。

“我们已经知道了导致帕金森症的底物，但这些底物的哪些变化也可以形成MSA?”我们最终发现，这种α-突触核蛋白突变，E46K，不能折叠成MSA形状，所以它基本上阻止了疾病的发展。这个实验令人兴奋，因为它更多地了解了菌株假说，以及个体基因组的特殊差异如何驱动或决定疾病的易感性，”沃曼说。

在刚刚发表的论文中描述，下一步是尝试在动物模型中复制这些发现。她解释说:“这只在细胞中做过，所以我们不知道这对动物的神经元、复杂大脑中发生的事情有多大的预测性。”“有时候，细胞可以预测大脑中正在发生的事情，也可以预测它们不能预测的事情。”

研究人员发现，在475天的潜伏期内，E46K突变同样可以阻止MSA在小鼠体内的传播。表达E46K突变的小鼠在接种MSA患者样本时没有发生疾病。然而，接种了E46K a-synuclein的小鼠却可以。

沃曼说:“这告诉我们，基因组中的一个单一变化可以对MSA产生保护作用。”“缺点是，我们知道这种突变会导致帕金森症。”

“我的实验室正在继续挖掘这一发现，我们可以对蛋白质序列进行单一的改变，以发挥对神经退行性疾病的保护作用，”沃曼说，并补充说，如果没有因这些疾病失去亲人的家庭向脑库的捐赠，这项研究是不可能实现的。

她说:“我们对那些使我们能够做出这些发现的逝去的生命思考了很多。”“如果我们所做的能带来一种治疗——甚至可能治愈——还有什么更好的方式来纪念这份礼物呢?”

文章标题

The E46K mutation modulates α-synuclein prion replication in transgenic mice