为什么阿尔茨海默病损害大脑的某些部分——新的遗传线索

　　

       

这些人类大脑热图上的红色和橙色区域显示了APOE基因最活跃的地方(上面两张大脑图像)和tau蛋白缠结最集中的地方(下面两张大脑图像)。APOE是阿尔茨海默氏症最大的遗传风险因素，tau蛋白缠结导致该疾病的脑损伤。圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的研究人员认为，两组地图的相似之处表明，APOE在使某些大脑区域特别容易受到阿尔茨海默病的损害方面发挥了作用。

研究结果可能有助于解释语言和视力问题等罕见症状。

阿尔茨海默病的最初症状通常是记忆丧失，随后是思维混乱和思考困难。这些症状反映了脑组织损伤逐渐恶化的典型模式。有毒的蛋白质簇首先集中在大脑的颞叶(记忆区域)，然后扩散到大脑中对思考和计划很重要的部分。       

一项新的研究揭示了为什么大脑的某些部位特别容易受到阿尔茨海默病的损害。这要归结于APOE基因，它是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，大脑中APOE最活跃的部分是受损伤最大的区域。

11月16日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的研究结果有助于解释为什么阿尔茨海默症的症状有时不同。他们还强调了阿尔茨海默病的一个未被研究的方面，这表明尚未发现的生物机制可能在该疾病中发挥重要作用。

资深作者Brian A. Gordon博士说:“有一些罕见的非典型阿尔茨海默症，患者首先出现语言或视力问题，而不是记忆问题。”Brian A. Gordon博士是医学院Mallinckrodt放射学研究所的放射学助理教授。  

“当你扫描他们的大脑时，你会看到语言或视觉区域受损，而记忆区域受损较少。患有非典型阿尔茨海默症的人经常被排除在研究研究之外，因为研究一个所有人都有相同症状的群体更容易。但这种异质性告诉我们，关于阿尔茨海默症是如何以及为什么会以这种方式发展的，还有一些事情我们仍然不了解。大脑的某些区域受损而其他区域没有受损是有原因的，我们还不知道原因。我们发现的每一个关于这种疾病的谜团都使我们更接近我们需要解决的问题。”

阿尔茨海默病始于一种叫做β淀粉样蛋白的大脑蛋白质。在人们出现神经问题的最初症状20年或更早之前，这种蛋白质就开始形成斑块。经过多年的淀粉样蛋白积累，tau蛋白(另一种大脑蛋白质)开始形成缠结。不久之后，受影响区域的组织开始枯萎和死亡，认知能力开始下降。

为了了解为什么阿尔茨海默病的脑损伤发生在发生的地方，Gordon和他的同事——包括第一作者、Gordon实验室的技术人员Aylin Dincer——研究了350名自愿参加医学院查尔斯F.和乔安妮奈特阿尔茨海默病研究中心记忆和衰老研究的人。参与者接受了脑部扫描，因此研究人员可以测量淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的数量和位置，以及不同大脑区域的体积。

志愿者的蛋白质团块和组织损伤模式与载脂蛋白e和其他与阿尔茨海默病相关的基因的基因表达模式进行了比较，这些基因表达模式在艾伦人脑图谱中得到描述，这是由艾伦脑科学研究所编制的一份详细的人脑基因表达图谱。         

同样是心理学和脑科学助理教授的Gordon说:“在你看到高APOE表达的地方，你看到tau蛋白缠结和组织损伤的地方，两者之间有密切的匹配。不仅仅是APOE。比如说，如果你观察与阿尔茨海默病相关的前20个基因，它们都在颞叶中以类似的模式表达。这些区域有一些本质上的不同，使它们容易受到阿尔茨海默氏症脑损伤的影响，这种差异可能是与生俱来的，并受一个人的基因影响。”

每个人都携带某种APOE基因，但携带APOE4变体的人患阿尔茨海默氏症的可能性是一般人的12倍，而且患病的年龄更小。阿尔茨海默症的研究人员早就知道APOE4会增加人们大脑中β淀粉样蛋白的积累。

David Holtzman医学博士和他的同事研究了出现tau蛋白缠结但没有淀粉样斑块的小鼠，他们发现APOE4也会增加tau蛋白造成的损伤，即使没有淀粉样蛋白存在。

为了评估APOE的高危变异对人们与tau相关的脑损伤的影响，研究人员将每个参与者划分为携带或不携带高危变异，并分析他们大脑中的蛋白质簇和萎缩。

“APOE4携带者更有可能开始积累淀粉样蛋白，这使他们走上了患阿尔茨海默症的道路，”Gordon说。“然后，同样数量的淀粉样蛋白会产生更多的tau蛋白缠结，从而导致更多的萎缩。这是对大脑的双重打击。”

在未来的工作中，Gordon和他的同事计划探索基因表达模式与非典型阿尔茨海默症患者tau蛋白损伤模式之间的关系。

“当我们看到有人出现视力问题时，是否有一种特定的基因特征与大脑中受损的区域相对应?”Gordon问道。“我们想知道为什么有些人的模式发生了改变，这对阿尔茨海默病的发展意味着什么，以及该如何治疗。”

参考文献：“APOE e4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression” by Aylin Dincer, Charles D. Chen, Nicole S. McKay, Lauren N. Koenig, Austin McCullough, Shaney Flores, Sarah J. Keefe, Stephanie A. Schultz, Rebecca L. Feldman, Nelly Joseph-Mathurin, Russ C. Hornbeck, Carlos Cruchaga, Suzanne E. Schindler, David M. Holtzman, John C. Morris, Anne M. Fagan, Tammie L.S. Benzinger and Brian A. Gordon, 16 November 2022, Science Translational Medicine.