同时放疗和免疫治疗对一部分肺癌患者有益

在最近发表的《自然癌症》杂志的一篇论文中，芝加哥大学医学院的研究人员发现了第一个生物标志物——非整倍体，它可以预测对放疗和免疫检查点封锁治疗组合的反应。

　　

在许多类型的癌症中，癌细胞试图通过逃避免疫系统的攻击来生存。这些癌细胞劫持了一种叫做免疫检查点的机制，使免疫系统误以为它们是健康细胞。最近癌症治疗的进展集中在开发免疫检查点阻滞剂上，这为许多癌症患者，包括转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的治疗方法带来了革命性的变化。不幸的是，只有一小部分患者从中受益，还有很大一部分癌症患者仍然需要更好的治疗。许多动物研究表明，在免疫检查点封锁(ICB)的基础上增加放疗(RT)产生了积极的结果;然而，这种联合疗法尚未在人体中得到证实。现在，最大的临床问题是RT和ICB是否以及如何能在mNSCLC患者中产生积极的结果。

在最近发表的Nature Cancer论文中，芝加哥大学医学院的研究人员发现了第一个预测RT和ICB联合治疗反应的生物标志物。非整倍体是肿瘤细胞表现出缺失或额外染色体的一种情况。在目前的研究中，发现肿瘤非整倍性高的mNSCLC患者如果在ICB中加入RT，生存率显著提高。相比之下，在ICB治疗中加入RT对低非整倍体患者的生存没有好处。此外，据芝加哥大学医学院放射和细胞肿瘤学助理教授、该论文的高级作者Sean Pitroda医学博士说，研究人员证明，在ICB同时进行转移位点放疗，而不是在ICB之前或之后，提高了高度非整倍性肿瘤患者的生存率。

为了评估顺序治疗(放疗后加ICB治疗)和同步治疗(放疗后加ICB治疗)之间的临床和基因组参数的差异，37例mNSCLC患者被纳入了一项随机的1期临床试验。在治疗前和治疗中分析的肿瘤组织样本显示，单独放疗在消除肿瘤细胞方面的效果低于同时放疗和免疫治疗。

Pitroda说:“一个关键的观察结果是，单独的放疗会导致肿瘤内重要的免疫细胞的耗尽，然而，在同时治疗的情况下，免疫细胞的富集和肿瘤细胞的消除改善了mNSCLC患者的积极生存结果。”

他描述说，在同步治疗中，免疫疗法使免疫细胞停止正常情况下不会识别癌症，因为癌症有办法躲过免疫系统。从本质上讲，免疫疗法就是揭开癌细胞的面纱，帮助这些免疫细胞锁定肿瘤，对抗癌症。

他说:“通过放射免疫疗法，我们相信放射能帮助免疫细胞找到正在死亡的受损肿瘤，从而更有效地杀死肿瘤细胞。”Pitroda说:“我们的研究结果强调，放射治疗本身不足以引发小细胞肺癌的局部免疫反应，而放射和免疫治疗的时机对这一过程至关重要。”

肿瘤非整倍体的概念引起了研究人员越来越多的兴趣，其他工作也显示了非整倍体与免疫系统之间的联系，但具体如何将其用于改善癌症治疗还没有确定。芝加哥大学普利兹克医学院的在读学生利亚姆·斯珀尔(Liam Spurr)是这些研究的第一作者，他此前开发了一种算法，可以在患者接受DNA测序时量化肿瘤的非整倍性程度。研究人员共同提出了一个假设，即非整倍体可能有助于确定哪些肿瘤对免疫治疗反应更好。

基于他们在《自然·癌症》研究中的发现，该团队进一步在《自然·遗传学》上发表的另一项研究中测试了非整倍体是否可以作为预测生存的生物标志物，该研究对1660名接受免疫检查点阻滞剂治疗的各种癌症类型的患者进行了重新分析。高度非整倍体的肿瘤预后较差，因为这些患者对单独的免疫治疗没有反应。此外，肿瘤非整倍性补充了肿瘤突变负担(TMB)——在许多癌症中已确定的生物标志物，用于免疫治疗反应。TMB高的患者通常对免疫治疗反应良好，而TMB低的患者通常没有反应。

“对于低TMB肿瘤，你需要寻找另一种生物标志物，如非整倍体，以提高你对免疫治疗反应的预测。免疫治疗后生存率最低的是TMB低和非整倍性评分高的患者，这些患者可能需要比免疫治疗更多的东西，比如放疗，来改善他们的治疗反应和结果，”肖恩·皮特罗达说。

免疫疗法彻底改变了我们治疗多种癌症的方式。有些癌症是致命的，特别是当它们发生转移时，但现在人们可以活很长时间，其中一部分甚至可以通过免疫疗法治愈。然而，许多患者对免疫疗法没有反应，需要更好的策略来改善结果，可能是将免疫疗法与放疗或化疗等其他癌症治疗相结合。目前的研究发现了一种全新的方法来预测患者对免疫治疗的反应，并提出对那些对免疫治疗没有反应的患者增加放疗可以改善结果。

Pitroda说:“我们有第一个个性化治疗的方法——在正确的时间为正确的病人选择正确的治疗——使用放射和免疫疗法。”

原文检索：

Highly aneuploid non-small cell lung cancer shows enhanced responsiveness to concurrent radiation and immune checkpoint blockade: Nature Cancer

Liam F. Spurr, Carlos A. Martinez, Wenjun Kang, Mengjie Chen, Yuanyuan Zha, Robyn Hseu, Stanley I. Gutiontov, William T. Turchan, Connor M. Lynch, Kelli B. Pointer, Paul Chang, Septimiu Murgu, Aliya N. Husain, Brittany Cody, Everett E. Vokes, Christine M. Bestvina, Thomas F. Gajewski, Ralph R. Weichselbaum, Steven J. Chmura, and Sean P. Pitroda from The University of Chicago; Jyoti D. Patel from Northwestern University; Maximilian Diehn from Standford University.