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不同PI3K亚型在控制神经元结构、突触可塑性和认知方面的功能特化
【字体: 大 中 小 】 时间:2022年11月25日 来源:生物通
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突触可塑性和细胞生长/生存通常依赖于共同的信号驱动。PI3K这种多效性效应可能与PI3K分子多样性相关。作者比较了IA类PI3K的催化亚基p110α和p110β在成年小鼠神经元中敲除后的不同表现,提出了不同PI3K亚型功能特化以及潜在应用。
突触连接的经验依赖性修饰,称为突触可塑性,被认为是学习和记忆的细胞基础。 神经元连接和依赖活动的突触可塑性,是支持脑功能和认知表现的基础。 突触可塑性和细胞生长/生存通常依赖于共同的信号驱动——例如,磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)胞内信号就控制了多种介导神经元生长、突触结构和可塑性的机制。这些由PI3K活性驱动的多效性(有时是拮抗性)效应可能与PI3K的分子多样性相关。IA类PI3Ks是由调节亚基(通常为p85α或p85β)和催化亚基(p110α, p110β或p110δ)组成的异二聚体,在配体刺激下催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生。在IA类PI3K催化亚基中,p110α和p110β在一生中都有广泛表达,它们的缺失会导致胚胎死亡。因此可以假设p110α和p110β亚型可能在成熟神经元的结构、突触可塑性以及最终的认知功能方面发挥非冗余的作用。 为了研究这些多效性功能在分子和细胞水平上是如何整合的,也为了绕过胚胎致死,作者使用了条件和区域限制性基因打靶方法,用神经元特异性病毒递送的Cre表达来敲除成年小鼠海马中的p110α或p110β (I型PI3K的两种主要催化亚型),并结合了蛋白质组学、影像学、电生理和行为测定对不同的敲除小鼠进行了比较。在这些实验的基础上作者研究了p110α或p110β的神经元消融对蛋白质表达谱的差异影响,这表明这两种亚型在神经元中具有不同的功能,P110α和p110β在突触和树突维持、基础突触传递和突触可塑性方面发挥着不同的作用。 结果表明:树突和突触后结构几乎完全由p110α活性支持,而p110β在突触前末端控制神经递质释放和代谢型谷氨酸受体依赖的长期抑制。除了这些单独的功能,p110α和p110β共同参与依赖N-甲基-D-天冬氨酸受体的突触后长时程增强。在成年小鼠海马缺失p110α或p110β缺失的小鼠在记忆和社会行为方面表现出不同的行为表型,进一步说明这种分子和功能特化反映在由每种亚型控制的不同蛋白质组中,以及学习/记忆和社交能力的不同行为改变中。