神经系统疾病基因治疗迈出一大步：穿过血脑屏障的病毒载体

研究人员已经在灵长类动物模型中设计了一个通过血脑屏障的腺相关病毒载体家族。阅读更多

　　

基因疗法可以治疗，甚至可能治愈某些遗传疾病，但将治疗药物送到需要它们的身体部位是一项挑战。研究人员设计了一种叫做腺相关病毒(AAVs)的病毒，让它把货物——比如基因的正常拷贝——运送到特定的细胞和器官，但它们并不总是能到达预期的目的地。

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员现在已经开发了一系列AAV，能够到达一个特别具有挑战性的目标组织——大脑。该团队在《Med》杂志上发表的一项研究表明，他们的AAV在将货物送入灵长类动物大脑方面比目前领先的AAV运载工具AAV9要好三倍多。

新的AAV能够穿过血脑屏障，这使得许多药物无法进入大脑。它们在肝脏中的积累也比AAV9少得多，这可能降低了在其他基于AAV9的基因疗法中出现的肝脏副作用的风险。这种AAV家族被称为PAL家族，可能是一种更安全、更有效的方式，将基因疗法传递到大脑。

AAV是在Pardis Sabeti的实验室中设计的，他是布罗德学院的成员，哈佛大学和哈佛陈曾赫公共卫生学院的教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

“我们生成了大量随机生成的AAV衣壳，并从中缩小到能够进入鼠和猕猴大脑、传递基因货物并将其转录成信使RNA的衣壳，”该研究的主要作者、哈佛医学院萨贝提实验室的研究生Allie Stanton说。

保护壳

基因疗法由DNA、RNA或其他分子组成，这些分子通过载体或载体在身体各处运输。AAV是很有前途的载体，因为作为病毒，它们能有效地将其内容物输送到细胞中。科学家将AAV的天然负载替换为治疗性DNA、基因编辑机制或其他他们想要进入细胞内治疗疾病的遗传信息。

斯坦顿说:“AAV是一种非常好的基因治疗载体，因为你可以把你想要的任何东西放进它的外壳中，这将保护它，并让它进入各种各样的细胞类型。”

然而，注射的大部分AAV剂量通常最终进入肝脏，这意味着即使是一小部分AAV也需要高剂量的AAV才能进入目标组织，如大脑。在一些病例中，这导致了临床试验中的肝损伤甚至死亡。

工程载体有效靶向特定细胞或器官可以帮助减少这些不必要的副作用。基因治疗研究人员正在努力通过改变病毒外壳或衣壳的氨基酸组成，使AAV更加安全和有效。因为有数十亿种可能合成的AAV衣壳，科学家可以一次修改数千到数百万种病毒，以寻找适合特定目的的病毒，比如穿过血脑屏障。

构建更好的载体

为了开发一种有朝一日可能用于治疗难以治疗的神经系统疾病的传输系统，Stanton和他的同事们专注于抑制穿过血脑屏障的AAV。他们求助于Sabeti实验室开发的一种名为DELIVER的方法，在这种方法中，科学家们生成数百万个衣壳，并寻找能够成功地将其负载传递到特定目标细胞的AAV。使用DELIVER，该团队开发了PAL家族的AAVs，它比AAV9更有效地穿过血脑屏障，AAV9是FDA批准的唯一用于神经系统的病毒载体。

他们发现PAL AAVs在猕猴大脑中产生治疗用mRNA的效率是AAV9的三倍。

研究小组还发现，经过改造的病毒对大脑有独特的吸引力。接受PAL治疗的猕猴肝脏中的病毒物质只有接受AAV9治疗的灵长类动物的四分之一，这表明新的衣壳可以帮助限制其他基因疗法的肝脏毒性。

作者说，考虑到猕猴与人类的相似性，PAL AAV可能在人类身上起作用，但补充说，AAV在小鼠身上不起作用，这使得在小鼠疾病模型中测试这些载体变得困难。下一步，该团队希望他们的工作将为更有效的病毒载体提供一个起点。

Sabeti说:“PAL系列AAVS的早期结果让我们感到鼓舞，我们可以看到几个有前途的研究方向，利用定向进化和工程技术进一步提高它们的效率。”

Systemic administration of novel engineered AAV capsids facilitates enhanced transgene expression in the macaque CNS