导致自闭症的基因突变被发现过度刺激脑细胞

　　

试图了解自闭症谱系障碍的基本大脑机制的科学家们发现，一种已知与该障碍相关的基因突变会导致脑细胞的过度刺激，其程度远远大于未发生突变的神经元细胞。

罗格斯大学领导的这项研究历时七年，采用了科学工具箱中一些最先进的方法，包括从干细胞中培养人类脑细胞，并将其移植到小鼠大脑中。

科学家们说，这项工作说明了一种研究大脑疾病的新方法的潜力。

研究人员在《分子精神病学》杂志上描述了这项研究，报告称发现了一种突变——神经login-3基因中的R451C，这种突变已知会导致人类自闭症——在老鼠大脑中移植的人类脑细胞网络中引发了更高水平的交流。科学家在实验中量化了这种过度兴奋，表现为一种电流活动的爆发，是没有突变的脑细胞中所见水平的两倍多。

罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院新泽西儿童健康研究所神经科学和细胞生物学系副教授、该研究的资深作者庞志平说:“我们惊讶地发现，这是一种增强，而不是缺陷。”“我们的研究发现，这些特定细胞的功能增强会导致大脑神经元网络的失衡，扰乱正常的信息流。”

构成人类大脑的相互连接的细胞网状结构包含了刺激电活动的特殊“兴奋性”细胞，与抑制电脉冲的“抑制性”脑细胞相平衡。科学家们发现，基因突变引起的超大电流活动爆发使老鼠的大脑失去了平衡。

自闭症谱系障碍是一种由大脑差异引起的发育障碍。据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)估计，大约每44名儿童中就有1名被确诊患有这种疾病。

美国国立卫生研究院神经疾病和中风研究所的研究表明，自闭症可能是发育早期正常大脑生长中断的结果。据美国国立卫生研究院称，这些干扰可能是控制大脑发育和调节脑细胞相互交流方式的基因突变的结果。

庞教授说:“很多自闭症的潜在机制都是未知的，这阻碍了有效疗法的发展。”“使用从人类干细胞生成的人类神经元作为模型系统，我们想了解特定的突变如何以及为什么会导致人类自闭症。”

研究人员利用CRISPR技术改变人类干细胞的遗传物质，创造出一系列包含他们想要研究的突变的细胞，然后衍生出携带这种突变的人类神经元细胞。CRISPR是一种独特的基因编辑技术。

在这项研究中，产生的人类神经元细胞，一半带有突变，一半没有，然后被植入老鼠的大脑。从那里，研究人员利用电生理学测量和比较特定神经元的电活动，电生理学是生理学的一个分支，研究生物细胞的电特性。电压变化或电流可以在不同的尺度上量化，这取决于研究对象的维度。

庞教授说:“我们的研究结果表明，NLGN3 R451C突变极大地影响了人类神经元的兴奋性突触传递，从而触发了可能与精神障碍有关的整体网络属性的变化。”“我们认为这是该领域非常重要的信息。”

庞教授说，他希望为进行这项实验而开发的许多技术可以用于未来其他大脑疾病的科学研究，比如精神分裂症。

他说:“这项研究突出了使用人类神经元作为模型系统来研究精神障碍和开发新的治疗方法的潜力。”

文章标题

Analyses of the autism-associated neuroligin-3 R451C mutation in human neurons reveal a gain-of-function synaptic mechanism