解析头颈癌的遗传驱动因素

加州大学圣地亚哥分校的研究人员扩大和加深了对基因畸变如何引发人类乳头瘤病毒阴性头颈癌的理解，并有可能为进一步改进和改进hpv阴性头颈癌的免疫检查点抑制剂提供了途径。

　　

   

   

这张假彩色扫描电子显微图中，一个口腔鳞状癌细胞(白色)被两个细胞毒性T细胞(红色)攻击，这是自然免疫反应的一部分。    

头颈癌每年导致全球40多万人死亡，其病因多种多样。人类乳头瘤病毒(HPV)是一种性传播感染，但最常见和最致命的亚型是HPV阴性的头颈部癌症，占美国所有恶性肿瘤的3%，每年有1.5万人死于这种癌症。

“通常，头颈部癌症开始于粘膜表面的鳞状细胞，如口腔和喉咙内部，有多种治疗选择，包括手术、放疗和化疗，”埃兹拉·科恩医学博士说，他是加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心Gleiberman头颈部癌症中心的联合主任。

“但这些癌症很复杂，没有一种治疗方法每次都对每个患者有效，这就是为什么我们开发了免疫检查点抑制剂，它使用抗体让患者的免疫系统看到肿瘤细胞。”

科恩说，免疫检查点疗法(ICT)首次出现于20世纪90年代，近年来取得了显著进展，但头颈部癌症病例中的耐药性仍然普遍存在，目前的生物标志物检测对它们了解甚低，而且在很大程度上无法识别。

目前，美国食品和药物管理局(fda)批准的PD-1(一种蛋白质)免疫检查点抗体疗法对15%的头颈部鳞状癌患者产生持久反应。剩下的85%没有得到任何好处，实际上可能会出现严重的免疫相关不良反应。

像其他类型的头颈癌一样，hpv阴性亚型有多种危险因素，如吸烟和饮酒，但主要原因似乎是基因拷贝数的改变。

在一项新研究中，发表在2022年11月14日的PNAS科恩和他在摩尔斯癌症中心、加州大学圣地亚哥医学院和其他地方的同事一起，扩大和加深了对基因变异如何引发hpv阴性头颈部癌症的理解，并有可能为进一步优化和改进用于hpv阴性头颈部癌症的免疫检查点抑制剂提供了途径。

在去年发表的研究中，同一组科学家奠定了基础，成为第一个发现9号染色体短p臂上一个遗传区域的拷贝丢失对人类乳头状瘤病毒阴性头颈癌的免疫逃逸和ICT耐药性的影响的人。

但2021年的研究结果提出了新的问题，即基因异常是否可能涉及染色体9p上多个位点的丢失。新的工作提供了答案，基于多组学免疫遗传学证据，从每个位点的每个带分析，以及四个不同患者队列中每个带中的每个基因。

“我们发现，不仅9p染色体上的9p21位点参与其中，9p24位点也参与其中，这可能在推动免疫检查点疗法的耐药性方面更重要;令人惊讶的是，我们发现这些基因区域的增加，至少在hpv阴性的头颈部鳞状癌的情况下，与ICT生存受益相关。”研究的共同高级作者和共同通信作者Scott Lippman说，医学博士，杰出Chugai教授和摩尔斯癌症中心主任。

研究人员发现，在治疗9p增加病例时，特别是9p24.1条带表达高于第60百分位的肿瘤(但低于转录阈值)，中位生存率比化疗高出3倍。对10个实体肿瘤的全外显子组分析表明，这些与9p相关的ICT发现可能与鳞癌相关，在鳞癌中存在9p24.1增益/免疫反应相关。

这些9p24.1改变/免疫肿瘤学研究结果揭示了hpv阴性鳞状肿瘤中基因定义的ict敏感性和耐药性，解决了这些患者未满足的精准治疗的主要医疗需求。它们确定了可能的信通技术反应和耐药性机制，从而指向更可能有效的治疗方案。

Lippman说，这一发现可能对免疫肿瘤学的科学和实践产生深远影响，揭示了作为致癌驱动因素的复发染色体改变的基础和模型，以及免疫表型的关键决定因素，并确定了一种新的ict耐药机制，导致了一种新的保健诊断生物标志物测试标准。

合著者Webster K. Cavenee博士说:“这项工作正在逐步确定对一种最常用的肿瘤疗法的反应性的遗传基础。”Webster K. Cavenee博士是加州大学圣地亚哥医学院的杰出荣誉教授。“识别这些不同患者群体的能力有望对他们产生重大的临床影响。”