Science：一种以前未知的、常见的癌细胞关闭抗癌免疫反应的机制

路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的一项研究发现，在多种恶性肿瘤的癌细胞中，有一种蛋白质的表达水平很高，它在小鼠癌症模型中为抗癌免疫反应建立了多层面的屏障，从而保护肿瘤免受免疫检测和破坏。

　　

   

   

Douglas Hanahan

图片来源:路德维希癌症研究中心

路德维希癌症研究中心的一项研究发现，在多种恶性肿瘤的癌细胞中，一种单一的蛋白表达量很高，在小鼠癌症模型中为抗癌免疫反应建立了多层屏障，从而保护肿瘤免受免疫检测和破坏。

这项研究由路德维希洛桑的Douglas Hanahan、曾在他的实验室工作的两名前科学家等人领导，研究还描述了一种名为FMRP的蛋白质诱导的基因表达特征，该蛋白质包含156个不同的基因，预测了多种类型癌症患者的生存率较低。该研究结果发表在Science杂志，随着进一步的发展，可以为选择可能受益于免疫疗法的患者提供信息，并为多种类型癌症的这种新疗法的开发提供信息。

路德维希癌症研究所洛桑分部的杰出学者Hanahan说:“我们的研究详细描述了一种以前未知的、显然常见的恶性细胞关闭抗癌免疫反应的机制。”“我们已经证明，FMRP的高表达，我们和其他人之前认为它与肿瘤进展有关，并不直接推动癌细胞增殖和肿瘤生长。相反，它支持恶性细胞以一种非常有效地颠覆免疫攻击的方式操纵周围免疫细胞的类型和功能状态的能力。”

作为一种主要在神经元中表达的蛋白质，FMRP已被广泛研究为一种在胚胎发生过程中表达缺失与神经发育障碍脆性X综合征相关的因素，这种神经发育障碍会导致严重的智力残疾。在功能上，FMRP被认为有助于稳定细胞中基因的信使RNA读数，并调节该信息转化为蛋白质。但它在癌症进展中的作用尚不清楚。

研究人员首先表明，FMRP水平在多种类型的肿瘤中都有所升高。为了检测其在癌症中的功能，他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术删除了小鼠癌细胞系中编码FMRP的基因FMR1。然后，他们用这些工程细胞系制造出胰腺、结肠、黑色素瘤和乳腺肿瘤的小鼠模型，并将其与保留FMR1基因的匹配肿瘤进行比较，使用的小鼠要么具有完整的免疫系统，要么缺乏完整的免疫系统。

虽然所有的肿瘤在培养和免疫缺陷小鼠中生长相似，但缺乏FMR1基因的肿瘤在免疫系统正常的小鼠中严重受损。辅助T细胞和细胞毒性T细胞也大量渗透到细胞中，而辅助T细胞和细胞毒性T细胞在抗癌免疫中起着关键作用。另一方面，具有完整FMR1基因的患者进展迅速，相比之下，他们是所谓的“免疫沙漠”——缺乏抗肿瘤T细胞。当T细胞从缺乏fmr1的肿瘤中移除后，它们恢复生长，这表明FMRP通过其对免疫反应的影响支持肿瘤进展。

研究人员发现，癌症细胞中由FMRP调控的基因表达程序激活了支持免疫逃避的多种防御机制。

其中包括释放各种促进调节性T细胞(抑制细胞毒性T细胞的活性)诱导的因子，或将称为巨噬细胞的免疫细胞重新编程，使其进入一种功能状态，在这种状态下，它们主要通过安抚T细胞，支持癌细胞的生长和生存，而不是摧毁癌细胞。

与此同时，肿瘤细胞中FMRP的缺失不仅逆转了其免疫抑制作用，还诱导其分泌一种吸引T细胞的因子。此外，缺乏fmrp的癌细胞释放信号，指示肿瘤浸润的巨噬细胞采用刺激程序，帮助招募和激活肿瘤杀伤T细胞。

虽然FMRP表达本身并不是癌症预后的一个可靠的生物标志物，但研究人员报告说，反映其诱导的调节网络的基因表达特征始终预测多种类型癌症相对较低的生存几率。

Hanahan说:“我们希望这些发现可以转化为对癌症患者有益的诊断和治疗，因为癌症绕过免疫反应的标志性能力是许多类型肿瘤对免疫治疗的耐药性的基础。”在这一点上，研究人员已经分离出一家名为Opna Bio的公司，该公司正在开发针对FMRP及其作用途径的癌症药物。

原文标题：

Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion