合成生物学遇上医学:“可编程分子剪刀”可能有助于抗击COVID-19感染

科学家们利用合成生物学创造了人工酶，以SARS-CoV-2的遗传密码为目标，并摧毁病毒，这种方法可用于开发新一代抗病毒药物。

　　

剑桥大学的科学家利用合成生物学创造了人工酶，以SARS-CoV-2的遗传密码为目标，并摧毁病毒，这种方法可用于开发新一代抗病毒药物。

酶是天然存在的生物催化剂，它能实现我们身体运转所需的化学转化——从将遗传密码转化为蛋白质到消化食物。尽管大多数酶都是蛋白质，但其中一些关键反应是由RNA (DNA的化学近亲)催化的，RNA可以折叠成核糖酶。某些类型的核酶能够靶向其他RNA分子中的特定序列并精确切割它们。

2014年，Alex Taylor博士和他的同事发现，被称为XNA的人工遗传物质——换句话说，是自然界中不存在的RNA和DNA的合成化学替代品——可以用来创造世界上第一个全人工酶，Taylor将其命名为XNAzymes。

一开始，XNAzymes效率低下，需要不切实际的实验室条件才能发挥作用。然而，今年早些时候，他的实验室报告了新一代的XNAzymes，在细胞内的条件下，它被改造得更加稳定和高效。这些人工酶可以切割长而复杂的RNA分子，而且非常精确，如果目标序列仅因一个核苷酸(RNA的基本结构单位)而不同，它们就会识别出不切割它。这意味着它们可以通过编程攻击与癌症或其他疾病有关的突变RNA，而不干扰正常RNA分子。

现在，在今天发表在《Nature Communications》上的研究中，Taylor和他在剑桥大学治疗性免疫和传染病研究所(CITIID)的团队报告了他们如何使用这种技术成功地“杀死”活的SARS-CoV-2病毒。

Taylor说:“简单地说，XNAzymes是分子剪刀，它可以识别RNA中的特定序列，然后将其切割。科学家们一公布SARS-CoV-2的RNA序列，我们就开始扫描寻找我们的XNAzymes可以攻击的序列。”

虽然这些人工酶可以被编程来识别特定的RNA序列，但XNAzyme的催化核心——操作“剪刀”的机制——并没有改变。这意味着创造新的XNAzymes可以在比通常开发抗病毒药物更短的时间内完成。

Taylor:“这就像一把剪刀，整体设计保持不变，但你可以根据你想剪的材料改变刀片或手柄。这种方法的力量在于，即使在大流行开始时我独自在实验室工作，我也能够在几天内生成和筛选少量这种XNAzymes。”

然后，Taylor与Nicholas Matheson博士合作，展示了他的XNAzymes对新冠病毒的活性，利用了CITIID最先进的三级遏制实验室——国内研究新冠病毒等高风险生物制剂的最大学术设施。

在Matheson实验室对SARS-CoV-2进行实验的Pehuén Pereyra Gerber博士说:“这真的令人鼓舞，这是第一次，我们实际上让它们在细胞内作为酶工作，并抑制活病毒的复制，这一直是该领域的一个大目标。”

Matheson补充说:“我们所展示的是原理的证明，目前仍处于早期阶段。然而，值得记住的是，辉瑞和Moderna公司非常成功的COVID-19疫苗本身就是基于合成RNA分子的，因此这是一个非常令人兴奋和发展迅速的领域，具有巨大的潜力。”

Taylor将目标病毒序列与人类RNA数据库进行了比对，以确保它们没有出现在我们自己的RNA中。由于XNAzymes具有高度特异性，理论上应该可以防止类似的、不太精确的分子疗法可能导致的一些“脱靶”副作用，如肝毒性。

SARS-CoV-2具有进化和改变其遗传密码的能力，导致疫苗对其无效的新变体。为了解决这个问题，泰勒不仅瞄准了病毒RNA中变异频率较低的区域，而且还设计了三个XNAzymes，让它们自我组装成一个“纳米结构”，从而切割病毒基因组的不同部分。

他说:“我们的目标是多个序列，所以要让病毒躲过治疗，它必须同时在多个位点发生突变。原则上，你可以把很多这种XNAzymes组合成鸡尾酒。但即使出现了能够绕过这一障碍的新变体，因为我们已经有了催化核心，我们可以快速制造新的酶来领先于它。”

XNAzymes可能作为药物使用，以保护接触COVID-19的人，防止病毒感染，或治疗感染患者，帮助清除体内的病毒。这种方法可能对那些由于免疫系统虚弱而难以自行清除病毒的患者特别重要。

Taylor和他的团队下一步要做的是使XNAzymes更具体、更坚固——“防弹”，他说——使它们在体内停留的时间更长，作为更有效的催化剂，使用的剂量更小。

Pehuén Pereyra Gerber, Maria J. Donde, Nicholas J. Matheson, Alexander I. Taylor. XNAzymes targeting the SARS-CoV-2 genome inhibit viral infection. Nature Communications, 2022; 13 (1)