未来技术学院熊敬维实验室发现中性粒细胞DUSP6缺失改善心脏再生修复

2022年11月5日，北京大学未来技术学院熊敬维课题组在Nature Communications杂志在线发表研究论文，该研究发现了Dusp6基因缺失可通过降低中性粒细胞在心梗发生后的炎症反应期对心肌的杀伤作用，改善大鼠及小鼠心梗后的心脏修复。该研究为治疗心肌梗死提供了潜在药物靶点，并提出了调控中性粒细胞的功能对心梗损伤修复的重要性。

　　

心血管疾病是最为致命的疾病之一，每年夺走数以千万计人的生命。作为死亡率最高的心血管疾病之一，急性心肌梗死使病人的心肌组织大量损伤及坏死，正常心肌被瘢痕组织取代，导致心脏收缩与舒张功能不足，最终诱发心力衰竭。心肌梗死发生后的心脏修复是一个由多种细胞参与的复杂过程，包括炎症反应期和增殖修复期。在炎症反应期，大量免疫细胞被招募、浸润到损伤区域，清除坏死的细胞和组织碎片；随后炎症反应开始消退，进入增殖修复期，此时纤维化瘢痕形成并伴随血管新生。但炎症反应与免疫细胞对心肌组织同样具有杀伤作用。因此，适当水平的炎症反应，以及炎症反应及时消退并转换至增殖修复期，对心肌损伤修复至关重要。

2022年11月5日，北京大学未来技术学院熊敬维教授课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为“Dusp6 deficiency attenuates neutrophil-mediated cardiac damage in acute inflammatory phase of myocardial infarction”的研究论文，该研究发现了Dusp6基因缺失可通过降低中性粒细胞在心梗发生后的炎症反应期对心肌的杀伤作用，改善大鼠及小鼠心梗后的心脏修复。该研究为治疗心肌梗死提供了潜在药物靶点，并提出了调控中性粒细胞的功能对心梗损伤修复的重要性。

该课题组在前期对斑马鱼心脏再生机制的研究中发现，双特异性磷酸酶6（Dual-specificity phosphatase 6, Dusp6）是斑马鱼心脏再生的抑制因子（DOI:10.1038/cr.2014.108）。在本项研究中，构建了Dusp6基因敲除（Dusp6^-/-）大鼠模型，以及中性粒细胞特异性缺失Dusp6基因的小鼠模型（Dusp6^Mrp8-KO），发现Dusp6^-/-大鼠与Dusp6^Mrp8-KO小鼠在心梗4周后具有更好的心脏功能及更小的纤维化瘢痕面积，表明Dusp6敲除对心脏修复的改善功能在物种间具有高度保守性。进一步实验表明，Dusp6^-/-大鼠心脏功能的改善，得益于炎症反应期心肌损伤减小。同时，研究人员发现大鼠Dusp6高表达于心梗区的中性粒细胞，这也与人类DUSP6的蛋白表达谱高度一致（https://www.proteinatlas.org/ENSG00000139318-DUSP6）。随后，研究人员构建了中性粒细胞特异性缺失Dusp6基因的小鼠模型（Dusp6^Mrp8-KO），发现Dusp6^Mrp8-KO小鼠具有与Dusp6^-/-大鼠一致的表型，即在炎症反应期梗死面积减小，心梗4周后心脏功能明显改善，疤痕面积显著减小。这一发现与此前报道的Dusp6缺失小鼠心肌细胞增多导致心梗后心脏功能代偿性改善的结论不同（DOI:10.1074/jbc.M806085200），这个工作支持Dusp6基因缺失对心脏修复的改善是通过中性粒细胞实现的。

研究者进一步探究了细胞和分子机制，发现Dusp6缺失的中性粒细胞脱颗粒和释放超氧（ROS）的能力降低，从而减轻了对心肌细胞的杀伤。作为MAPK家族蛋白ERK1/2的特异性磷酸酶，DUSP6在中性粒细胞中的缺失可导致磷酸化ERK（pERK）基础水平提高，进而抑制p38 MAPK活性及p38介导的脱颗粒及超氧释放。此外，研究人员还发现，p38可以诱导转录因子C/EBPβ结合在Dusp6基因的启动子区域激活其转录表达，从而维持中性粒细胞的杀伤活性。

该研究利用多方面证据支持Dusp6缺失通过降低中性粒细胞的细胞杀伤性，从而减轻了心梗后心肌组织的损伤，进而改善心脏修复。这一发现为治疗人类心肌梗死及其他中性粒细胞相关疾病提供了新的潜在靶点。

北京大学未来技术学院分子医学研究所博士研究生周小海（已经毕业），张晨阳和武雪莹（已经毕业）为文章共同第一作者，北京大学熊敬维和朱小君副研究员为共同通讯作者。本工作也得到北京大学肖瑞平教授、蒋争凡教授、张岩教授、胡新立研究员等的指导和合作。