探索经鼻向大脑给药的鼻脑通路：通过三叉神经传递抗抑郁药

科学家们开发了一种用于神经肽临床应用的鼻子到大脑系统的新概念。他们开发了一种胰高血糖素样肽-2的衍生物，发现当经鼻内给药时，它能有效地通过三叉神经传递到作用部位，并表现出类似抗抑郁药的效果。这是世界上第一次证明鼻内给药的神经肽通过神经元到达大脑(海马体和下丘脑)。

　　

鼻内给药作为一种直接向大脑无创输送药物的方法已经越来越受关注。这种方法能够避开血脑屏障并将药物直接输送至大脑，药物通过鼻粘膜的呼吸上皮或嗅觉上皮两种途径到达中枢神经系统(CNS)。从呼吸道上皮细胞通过三叉神经到达中枢神经系统的药物输送通路被认为是非常缓慢的，比通过嗅球(OB)或脑脊液(CSF)从嗅觉上皮细胞的转运要慢得多。然而，与啮齿动物相比，嗅上皮在人类鼻粘膜中所占的比例非常小——啮齿动物嗅觉上皮细胞与呼吸道上皮细胞的比例为 50:50，但据报道人类仅为 2:98，这迫使临床应用需要开发一种鼻对脑给药技术，能够通过三叉神经在短时间内从呼吸道上皮给药——为避开呼吸道上皮细胞间隙中的许多毛细血管，给药药物必须由呼吸道上皮细胞自身摄取并转移至三叉神经。

为了实现这一目标，包括日本东京科学大学Chikamasa Yamashita教授在内的一组研究人员开发了一种新型药物，以测试中枢神经系统对其的吸收效果。他们之前发现，神经肽胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)不仅在抑郁模型小鼠中发挥抗抑郁作用，而且通过脑室内给药对难治性抑郁模型小鼠中也发挥抗抑郁作用，因此，它有望成为一种新型抗抑郁药。GLP-2 是一种由 33 个氨基酸组成的肽，来源于胰高血糖素原，在肠道和 CNS 中产生。为了实现呼吸道上皮细胞和三叉神经的有效摄取，他们创建了具有功能序列 PAS-CPP 的 GLP-2 衍生物，并研究了 PAS-CPP-GLP-2在注射后通过三叉神经途径转移至 CNS 的途径。

研究人员分别采用鼻内给药和脑内给药两种方式处理小鼠模型，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量全脑药物转运量。令人惊讶的是，尽管ELISA显示鼻内给药到达大脑的转运量比脑内室给药方式要少的多，但是在相同给药剂量下，两种给药方式都表现出疗效。

研究人员发现脑内室给药将药物引入脑脊液(脑室)的起源处，使它们弥散到脑脊液并在整个脑内扩散。由于脑脊液存在于大脑毛细血管外的空间，研究小组发现很大一部分PAS-CPP-GLP-2可能停留在这里，而没有被运送到它的作用部位。另一方面，经鼻给药的GLP-2衍生物迅速被呼吸道上皮的三叉神经摄取，并在传输神经元时有效地到达作用位点。这样，Yamashita教授和他的同事阐明了一种鼻-脑转移机制，以解释为什么鼻腔内给药的GLP-2衍生物与脑室内给药的GLP-2衍生物在相同剂量下显示出药物效应。

Yamashita教授解释说:“这表明在脑内给药通过icv递送到作用部位的剂量非常小，因为许多药物停留在血管周围间隙。另一方面，经鼻给药不通过脑脊液或血管周围间隙，虽然在大脑中含量较低，但其药理活性是通过神经传输的。

“这是世界上第一个鼻腔内给药、通过神经细胞将药物递送到中枢神经系统的药物递送系统，将肽递送到作用部位的效率与脑内给药相当。”

“目前的数据表明，该系统有可能从治疗抑郁症扩展到为阿尔茨海默症患者提供药物。因此，它有望应用于医疗需求高但未得到满足的神经退行性疾病。”