营养与健康所王兰研究组合作揭示USP1调控复发难治B细胞淋巴瘤的机制

　　

　　 2022年11月9日，国际学术期刊Leukemia在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组题为“Inhibition of USP1 reverses the chemotherapy resistance through destabilization of MAX in the relapsed/refractory B cell lymphoma”的最新研究成果。我们的研究阐明了去泛素化酶USP1在利妥昔单抗/化疗耐药B细胞淋巴瘤中的关键作用，为利妥昔单抗/化疗耐药弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）提供了一种新的治疗策略。

　　淋巴瘤是一种起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。弥漫性大b细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤亚型，占NHL的30-35%。近年来，6-8个周期的R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)已成为DLBCL的标准治疗方案，并取得了良好的疗效。然而，一些预后较差的DLBCL患者在短期缓解后仍然对治疗有耐药性或复发。因此，识别与DLBCL患者预后和R-CHOP方案疗效相关的标志物非常重要，这最终将有助于探索利妥昔单抗/化疗耐药DLBCL的新靶向治疗方法。

　　在本研究中，研究人员发现泛素特异性蛋白酶1 (USP1)在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中高表达，并且USP1高表达与DLBCL患者不良预后显著相关。在本研究中，USP1缺失显著抑制了DLBCL细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞，激活细胞自噬，在DLBCL小鼠移植瘤模型中，敲低DLBCL细胞中的USP1显著抑制裸鼠淋巴瘤的生长。随后，在机制上，研究人员发现USP1与MAX相互作用，通过去泛素化修饰维持MAX/MYC异二聚体的稳定性，从而调节MYC靶基因的转录。

　　为了研究USP1在DLBCL中的靶向治疗效果，研究人员使用USP1特异性抑制剂pimozide进行实验，研究发现pimozide可显著抑制DLBCL细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，增加细胞自噬，pimozide处理还可以显著阻碍DLBCL细胞或者患者肿瘤异种移植小鼠模型的肿瘤增殖。此外，pimozide与etoposide等化疗药物在体外和体内均具有协同作用。综上所述，该研究揭示了USP1在利妥昔单抗/化疗耐药DLBCL中的关键作用，USP1抑制剂pimozide可能对临床利妥昔单抗/化疗耐药DLBCL的治疗具有重要指导意义。

　　中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员和复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科张群岭主任医师为该论文的共同通讯作者，中科院上海营养与健康所博士研究生李西亚、博士毕业生吴记传、博士研究生刘平为该论文第一作者。这项工作得到了多家医疗和科研单位合作者的大力支持包括罗斯威尔帕克癌症研究所的顾隽教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院的王黎主任医师。此课题得到了国家自然科学基金委、科技部，上海市“科技创新行动计划”和中国科学院和资助。

图. USP1调节DLBCL的分子机制示意图

原文链接: www.nature.com/articles/s41375-022-01747-2