PNAS：新发现的癌细胞生物学表明哪些患者对免疫疗法有反应

头颈癌患者在接受免疫治疗后，其癌细胞中9号染色体上遗传物质更多的患者存活时间是基因物质较少的患者的三倍。

　　

一项新的研究发现，头颈部癌症患者在接受免疫治疗后，其癌细胞中9号染色体上遗传物质更多的患者比9号染色体上遗传物质较少的患者存活时间长三倍。在正常细胞和癌细胞中，染色体是23个上层结构，容纳、组织和保护DNA代码。

由纽约大学格罗斯曼医学院和加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心的研究人员领导的这项新研究围绕人类免疫系统展开，该系统可以识别异常癌细胞并攻击它们。癌细胞通过劫持防止免疫细胞攻击正常细胞的“检查点”传感器来躲避系统。检查点抑制剂是一种领先的免疫疗法，它利用一种叫做抗体的蛋白质使肿瘤再次“可见”。

然而，该研究的作者说，对于头颈部癌症，只有大约15%的患者对免疫检查点封锁反应良好。抗体只有在有足够多的免疫细胞注意到它们的情况下才会起作用，这种状态被称为“免疫热”，该领域对为什么这么多患者的免疫冷肿瘤附近的免疫细胞太少知之甚少。这项研究特别针对hpv阴性头颈部鳞状细胞癌(HNSC-HPVneg)，这是头颈部癌症最常见和最致命的亚型，全球每年有超过20万人死亡。

该研究于11月14日在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。研究发现，在接受检查点抑制剂治疗后，9号染色体9p24.1区域癌细胞供应较多的HNSC-HPVneg癌症患者平均存活30个月，而检查点抑制剂含量较低的患者平均存活11个月。

“这些发现揭示了9p24.1是一个基因定义的轴，有望首次决定鼻咽癌患者在检查点抑制剂上的表现是好是坏，”纽约大学朗格尼健康学院系统遗传学研究所的助理教授、高级研究合著者Teresa Davoli博士说。

“如果我们有办法知道哪些患者没有反应，医生就可以迅速将他们转向化疗，而不是让他们暴露在免疫疗法带来的巨大副作用中。”

容易出错的复制

研究人员说，在最初的基因错误将正常细胞转化为癌细胞后，其他类型的变化可能会使情况变得更糟。其中包括染色体数量的变化，有些癌细胞含有比正常细胞更多的染色体，而有些则较少。之所以会发生这种拷贝数变化，是因为当一个细胞分裂成两个，并在子细胞中平均分割其染色体时发生了错误，这种情况在单细胞人类胚胎增殖形成胎儿时发生了数十亿次。在每一次分裂中，复制错误都可能导致从一代细胞到下一代细胞的染色体加倍、丢失或缩短

作者说，在快速分裂的癌细胞驱动的不计后果的生长过程中，复制错误的可能性要大得多，这解释了大多数hpv阴性头颈部鳞状细胞癌中出现的“广泛的”染色体拷贝数变化。头颈部癌症有很多原因，HPV阴性指的是那些不是由感染人类乳头瘤病毒(HPV)引起的癌症。更常见的hpv阴性癌症是由吸烟、饮酒和染色体复制畸变引起的。

该研究团队在2021年领导的一项研究表明，在免疫治疗无效的免疫感冒肿瘤中，染色体臂9p更有可能丢失。9p包含许多基因，包括那些编码干扰素的基因，干扰素是一组免疫系统信号蛋白，可以触发对癌细胞的攻击，其位置(位点)称为9p21。然而，早期的研究并没有确定9p上的哪个区域(和基因)负责“免疫感冒”检查点治疗耐药性。这项新研究表明，9p24.1位点可能是关键，而不是9p21位点。

在目前的分析中，研究团队测量了HNSC-HPVneg患者癌细胞中9p24.1基因组丢失的程度，这些数据来自美国国家癌症研究所关于癌细胞遗传学的大规模数据库——癌症基因组图谱，以及Caris生命科学公司的患者数据集。研究小组首次将9p24.1缺失与检查点抑制剂治疗后的生存时间联系起来。当研究人员接下来对10个实体肿瘤进行“全外显子组”分析时，他们还发现，额外的9p24.1基因导致其他鳞状癌类型的患者出现免疫冷特征，包括肺癌鳞状癌、宫颈癌和食管癌鳞状细胞癌。

已知的9p染色体部分包括位于9p24.1上的JAK2 - Janus激酶(Jak)等基因，这些基因指导干扰素的产生和响应。在团队的假设中，额外的9p24.1拷贝或数量通过Jak信号增加了癌细胞中的干扰素反应信号，这是已知的招募更多的NK细胞和T细胞来入侵和攻击肿瘤细胞。

“这一发现为9p24.1或Jak生物标志物测试的发展提供了依据，以选择进行检查点治疗的患者，”Davoli实验室的博士后学者、第一研究作者Xin Zhao博士说。“Jak DNA或RNA表达可能需要纳入任何鳞状或实体肿瘤的精确治疗策略，其中9p24.1剂量塑造了肿瘤附近的环境。”

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文章标题

Somatic 9p24.1 alterations in HPV- head and neck squamous cancer dictate immune microenvironment and anti-PD-1 inhibitor activity