一种活性生物治疗产品可减少慢性肺病新生小鼠模型的肺损伤

【字体: 时间:2022年11月16日 来源:American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

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  研究人员报告了两个第一次:肺微生物组移植的人源化小鼠模型,以及在慢性肺病临床前模型中使用活性生物治疗产品的演示。研究人员发现,该模型中的实验性微生物失调导致氧化还原失衡,并损害新生小鼠的肺部,他们表明,使用三种乳酸菌的活生物治疗混合物可以改善肺损伤。

  
   

Vivek Lal    

图片:Vivek Lal    


导致极早产儿肺部疾病支气管肺发育不良(BPD)的两个因素是:早产儿需要高浓度的氧气来帮助呼吸,以及出生后肺部的微生物失调。

Charitharth Vivek Lal和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事们此前已经证明,极低出生体重婴儿出生后不久,肺部就会出现一种微生物群。他们还表明,这些婴儿严重BPD的发展与微生物失调有关,其特征是伽马变形菌门(包括大肠杆菌和假单胞菌)的相对丰度增加,以及厚壁菌门(包括乳酸菌)的减少。

现在,为了从相关性转向因果关系,他们报告了两个第一次:肺微生物组移植的人源化小鼠模型,以及在慢性肺病临床前模型中使用活性生物治疗产品的证明。

UAB的研究人员发现,这种模型中的实验性微生物失调会导致氧化还原失衡,损害新生小鼠的肺部。他们表明,使用三种乳酸菌的活生物治疗混合物可以改善肺损伤。

肺微生物异常与肺损伤恶化之间的联系机制尚不清楚;但已知的是,肺细胞中的Nrf2转录因子控制着调节氧化应激反应的基因,氧化应激反应可以调节高氧浓度引起的肺损伤。

因此,拉尔和他的同事们验证了这样一个假设:气道生物失调的存在会削弱nrf2依赖的抗氧化功能,并导致更严重的BPD形式。

大部分研究使用了一系列新的UAB人性化gnotobio小鼠模型。在该模型中,无菌小鼠幼崽在出生后一天接种,然后从出生后3天到14天接受正常氧浓度(称为常氧)或高氧浓度(称为高氧)的环境。

在发表在《美国呼吸细胞与分子生物学杂志》上的研究中,UAB的研究人员报告了五个关键发现。

首先,与年龄匹配的非BPD婴儿相比,患有严重BPD的极度早产儿的气管吸入物(也被证明含有过量的γ -变形菌)中变形菌内毒素水平增加,乳酸菌种类减少。

接下来,在人性化无菌小鼠模型中,与接种年龄匹配的非bpd婴儿抽吸物的小鼠相比,接种bpd婴儿抽吸物的幼鼠增加了高氧诱导的肺损伤。

第三,研究人员将一种具有代表性的γ变形菌,即大肠杆菌,接种到无菌的幼鼠或微生物群完整的幼鼠体内。这在两种模型中都产生了更严重的疾病,并改变了无菌高氧小鼠中nrf2调节的抗氧化反应。

第四,他们发现,在野生型小鼠和缺乏Nrf2基因的小鼠中,用潜在有益的基于乳酸杆菌的活生物治疗产品(LBP)增强小鼠肺部定植,可以减少高氧时的肺损伤。在野生型小鼠中,由Nrf2调节的两个抗氧化基因的表达增加了,这是一个有趣的发现,表明增强的抗氧化反应可能至少部分是由乳酸菌通过Nrf2途径发挥作用的。

为了验证这一点,研究人员最后发现,暴露于乳杆菌益生菌混合物中的人类支气管上皮细胞,在两个Nrf2途径抗氧化基因HMOX1和NQO1的表达上出现了时间依赖性和剂量依赖性的增加。

拉尔说:“我们的研究结果与一个模型最为一致,即保护作用不足的微生物组结构导致nrf2介导的肺抗氧化防御能力较弱。”“以乳酸菌为基础的LBP似乎是Nrf2途径抗氧化活性的诱导剂,可能足以提供保护作用。此外,我们的体外实验表明,这可能是由于LBP和支气管上皮之间的直接相互作用。”

这表明,通过使用适当的LBP,发展为严重BPD的风险可能是可以改变的。

“慢性肺部疾病是复杂的,有针对性的新治疗方法是有必要的,”拉尔说。“我们已经开发了特定的LBP产品,通过我们的大学附属公司,肺泡生物公司,独家授权和商业化。”

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