寻找自闭症背后被破坏的大脑信号

要理解自闭症谱系障碍的潜在原因，部分要依赖于弄清楚大脑中哪些细胞的信号模式被打乱，以及在神经系统发育过程中什么时候发生了这种打乱。在小鼠模型中发现的一种自闭症遗传风险的新研究结果支持这样一种观点，即失去一种特定基因会干扰大脑中抑制信号传递的细胞。

　　

要理解自闭症谱系障碍的潜在原因，部分要依赖于弄清大脑中哪些细胞的信号模式被打乱了，以及在神经系统发育过程中什么时候发生了这种打乱。

在小鼠模型中发现的一种自闭症遗传风险的新研究结果支持这样一种观点，即失去一种特定基因会干扰大脑中抑制信号传递的细胞。尽管这些细胞的数量比其他神经元要少，它们的信号传播距离也不远，但它们对大脑内部和身体其他部位的信息传输模式有着巨大的影响。

俄亥俄州立大学的研究人员发现，从特定的脑细胞中删除自闭症风险基因Arid1b的副本会减少抑制细胞的数量，并降低抑制细胞和它们帮助控制的兴奋细胞之间的信号传递。先前的研究表明，在患有自闭症的小鼠模型中，抑制信号的减少会导致一系列与自闭症相关的行为。

在不同的实验中，科学家们发现，与抑制细胞相关的信号变化，在同样的自闭症谱系障碍(ASD)基因小鼠模型中，在出生后不久就可以看到，但这种破坏可能不足以干扰由其他基因驱动的正常大脑发育。

研究疾病风险基因对脑回路的影响是为了为可能的治疗铺平道路，但这一研究也提供了对正常回路如何运作的深入了解，因为“在许多情况下，这仍然是一个谜，”俄亥俄州立大学医学院神经科学助理教授、资深作者杰森·韦斯特说。

韦斯特说:“这些回路是对理解大脑功能至关重要的分析水平——这不仅是理解神经发育障碍中出错的原因，也是理解正常回路如何工作的关键。”“我们想知道神经发育障碍能告诉我们正常回路是如何工作的，以及这能告诉我们如何修复被破坏的回路。”研究海报于今天(2022年11月14日，星期一)在神经科学2022年会议上发布。

有许多基因与自闭症谱系障碍的风险相关，这也是自闭症如此难以研究和治疗的原因之一。事实上，在最近的一项数据挖掘RNA测序研究中，韦斯特的实验室创建了第一个与突触(细胞间电路传输的载体)形成相关的基因组织列表。

他说:“我们希望提供线索，以确定我们是否可以考虑对自闭症的治疗，如果我们调整一个单一的基因，就可以在整个大脑中修复。不幸的是，我们发现这不太可能。自闭症风险基因并不集中在一个特定的群体中。但我们确实在抑制性神经元中发现了许多，这表明它们是治疗的潜在关键靶点。”

韦斯特在小鼠的特定脑细胞中删除了一个Arid1b基因拷贝——而不是像自然基因丢失那样在整个身体中发生——以检查哪些电路变化出错，从而导致与自闭症相关的症状，如社交障碍、重复行为、学习缺陷或焦虑。他说:“我们在一个细胞亚群中敲除该基因，以研究它们对电路异常的贡献，并观察突触特性在发育过程中的变化，并将其与对照组小鼠进行比较。”

在对大脑切片的电路发育进行检查时，研究人员发现，兴奋性神经元中基因的丢失对信号传递只有微妙的影响，这表明，在这个小鼠模型中，兴奋性细胞中基因的丢失不太可能是自闭症相关行为异常的驱动因素。

然而，抑制神经元中基因的丢失会导致突触生理功能和连接在不同程度上的改变，这取决于它们在皮层中的位置。

研究小组还监测了脑细胞中缺乏Arid1b基因拷贝的1周大小鼠大脑中的海马体活动，以观察遗传问题是否在非常早期的阶段影响了回路。他们发现突触发育有一些延迟，涉及抑制性神经元的信息传输频率较低，但尽管有这些变化，海马的正常发育似乎仍在发生。韦斯特说，虽然现在下结论还为时过早，但这一发现可能会对修复受损环路的干预措施的潜在时机产生影响。

精确地理解大脑回路对于设计自闭症谱系障碍的治疗方法至关重要。

他说:“我们的数据表明，在某些情况下，兴奋性细胞和抑制性细胞之间的电路似乎是正常的，但它们旁边由略有不同的神经元亚型组成的电路是被破坏的——因此，如果你在所有地方都设置了抑制，但在错误的地方设置了抑制，你可能会引入一系列新的问题。这就是为什么我们正在做的事情是有价值的，因为它可以告诉我们在哪里进行针对性干预，并为治疗开辟新的途径。”

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