普林斯顿大学发现了抗菌肽的新途径

这些产物的核心结构是由核糖体合成的，其限制在20个典型氨基酸。Mo实验室发现并表征了新的金属酶，能够将肠肽中的典型氨基酸精氨酸转化为n -甲基甲氨酸(非典型氨基酸)。

　　

   

   

图片:细菌基因kgrA-E，如顶部箭头所示，编码肠肽前体肽和四种裁剪酶。这些酶修改核心，并去除前体的先导段和跟随段，以产生肠肽A。    

来源:自然化学

普林斯顿大学化学系的研究人员发现了一种新的多步骤途径，哺乳动物肠道中的细菌通过该途径产生抗菌肽。

新发现的生物合成途径将一种生物惰性肽转化为结构复杂的抗生素，他们称之为肠肽。肠肽是一类核糖体合成的天然肽产物，简称RiPPs。

这些产物的核心结构是由核糖体合成的，其限制在20个典型氨基酸。Mo实验室发现并表征了新的金属酶，能够将精氨酸(一种典型氨基酸)转化为N甲基甲鸟氨酸，肠肽中的一种非典型氨基酸。

这是第一个关于RiPP天然产品含有这种不寻常的氨基酸的报道。这一发现是由Mohammad Seyedsayamdost教授的实验室发现的。

这篇论文的第一作者、莫实验室的前研究生肯齐·克拉克(Kenzie Clark)解释了核心发现。

克拉克说:“这种途径的工作方式是核糖体产生前体肽，然后由同一基因簇中编码的金属酶作用。”“这一系列的金属酶——在这种情况下，有三种——把精氨酸转化成N-甲甲鸟氨酸以分步的方式产生肠肽。

“有趣的是，肽本身并不显示出任何生物活性。但一旦你添加这些修饰，它就会变成这种活性生物分子，可以有效地抑制生产菌株的生长。”

该实验室的博士后研究员、论文的合著者布雷特·科温顿(Brett Covington)对这一发现发表了看法。

他说:“这是我们从许多我们发现的RiPP产品中看到的趋势:它们具有非常窄谱的活性，而且往往会抑制制造化合物的有机体的生长。”“肠肽就是这种情况。它只是抑制了肠球菌这就产生了肠肽。为什么这些Enterococci 制造一种抗生素肽来抑制它们自身的生长是我们正在研究的问题。它们可能与产生更顽固的细菌种群有关。”

通过基因簇工作  

这项研究正好符合Mo实验室的使命，该实验室寻求发现新的细菌天然产物，并了解这些产物是如何生物合成的。

早在2018年，莫实验室就在美国化学学会杂志(JACS)的研究中，他们利用生物信息学从链球菌中发现了600个利用自由基s -腺苷甲硫氨酸(rSAM)酶的RiPP基因簇，rSAM是自然界已知的最大的酶家族之一。虽然它是一个拥有超过50万成员的庞大群体，存在于生命的所有三个王国中，但这些酶的大多数还没有被很好地理解。

该实验室根据相似的前体肽序列，将他们新发现的600个RiPP基因簇分组为16个亚家族。他们开始在实验室里研究这些家族，沿途发现了新的反应和有趣的化学反应。

科文顿说:“这是发现自然产物的新方法，你从生物合成基因簇开始，然后对每种酶的反应进行深入分析，以了解正在发生的所有不同的转化。”“然后，我们在细菌宿主中寻找成熟产物，它包含了所有这些不同的酶转化。这是一种独特的方法。”

到目前为止，他们只研究了编码单一金属酶的簇。这项最新的研究针对的是多步反应途径，其中包含了更复杂的化学反应，不仅仅是一个有趣的反应，而是三个由三种不同种类的金属酶催化的反应。两种依赖铁，一种依赖锰。

克拉克说:“其中一种金属酶会产生一种非常活跃的中间体，能够进行非常具有挑战性的化学反应，例如在非活性炭中心形成碳-碳键。”“它们产生的很多结构对合成化学家来说都是非常具有挑战性的。

“但同样有趣的是该途径中的第三种酶。它没有被注释为已知的酶族。最后用4铁4硫基团和辅助因子SAMN-甲基鸟氨酸，这是一种新颖而有趣的修饰反应。”

Covington补充道:“这是我在Mo实验室工作时最享受的事情之一，当你最终发现其中一种产品时所感受到的兴奋。所有的工作都是在实验台上完成的，以了解试管中的反应，然后当你看到它与实际细菌内部的反应相匹配时，真的很令人欣慰。”