Science提出癌症新观点：肿瘤用来促进爆炸性生长和防止自身死亡的基因改变的完美组合

匹兹堡大学医学院的科学家们发现了黑素瘤如何控制其死亡率的谜团中缺失的一块拼图。在发表在《科学》杂志上的一篇论文中，研究团队描述了他们如何发现了肿瘤用来促进爆炸性生长和防止自身死亡的基因改变的完美组合，这一进展可能会改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。

　　

   

   

Jonathan Alder博士，匹兹堡大学医学院肺、过敏和重症医学部助理教授    

图片来源:匹兹堡大学

匹兹堡大学医学院的科学家们发现了黑素瘤如何控制其死亡率的谜团中缺失的一块拼图。

本周，Jonathan Alder博士和他的团队描述了他们是如何发现了基因改变的完美组合，肿瘤利用这些基因改变来促进爆炸性生长并防止自身死亡，这一进展可能会改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。

皮特医学院医学部助理教授Alder说:“我们做的事情本质上是显而易见的，基于之前的基础研究，并与发生在患者身上的事情相联系。”

端粒是染色体末端的保护帽，是防止DNA降解所必需的。在健康细胞中，端粒在每一次复制周期中都会变短，直到它们短到细胞不再分裂。端粒长度的维持中断会导致严重的疾病。短端粒综合征导致过早衰老和死亡，但超长的端粒与癌症有关。

多年来，科学家们在黑色素瘤中观察到惊人的长端粒，尤其是与其他癌症类型相比。

Alder说:“黑色素瘤和端粒维持之间有一些特殊的联系。”“对于一个黑素细胞转化为癌症，最大的障碍之一是使自己不朽。一旦它能做到这一点，它就在通往癌症的路上。”

端粒酶蛋白负责延长端粒，保护它们免受损伤，防止细胞死亡。端粒酶在大多数细胞中是不活跃的，但许多类型的癌症利用端粒酶基因TERT的突变来激活这种蛋白质，并允许细胞继续生长。黑色素瘤在这方面尤为出名。

大约75%的黑色素瘤肿瘤含有TERT基因突变，这种突变能刺激蛋白质的产生并增加端粒酶的活性。然而，当科学家在黑素细胞中突变TERT时，他们无法产生在患者肿瘤中看到的同样长的端粒。事实证明，TERT启动子突变只是故事的一半。

在奥尔德实验室获得博士学位的内科医生Pattra Chun-on博士决心找到黑色素瘤、TERT启动子突变和长端粒之间缺失的一环。

Alder说:“这个故事的有趣之处在于Pattra加入我的实验室。她联系了我，告诉我她对研究癌症很感兴趣。我告诉她我研究的是短端粒而不是长端粒。这种情况一直持续下去，直到我意识到，Pattra永远不会接受‘不’的回答。”

在梳理癌症突变数据库时，Alder的实验室团队此前在端粒结合蛋白TPP1中发现了一个区域，该区域经常在黑色素瘤中发生突变。

当Pattra在实验室里发现TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似时，她的决心闪耀着光芒;它们位于新注释的TPP1启动子区域，并刺激蛋白质的产生。奥尔德对此感到兴奋，因为TPP1长期以来一直被认为可以刺激端粒酶活性。

他说:“早在我们十多年前，生物化学家就发现TPP1可以增加试管中端粒酶的活性，但我们从来不知道这在临床上确实发生过。”

当研究人员将突变的TERT和TPP1添加回细胞中时，这两种蛋白质协同作用，产生了黑色素瘤中可见的独特的长端粒。TPP1是科学家们一直在寻找的缺失因子，它一直隐藏在人们的眼皮底下。

这一发现改变了科学家对黑色素瘤发病的理解，但它也有可能改善治疗。通过确定癌症特有的端粒维持系统，科学家们有了一个新的治疗目标。

文章标题

TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma