HIV病毒的Vpu蛋白使抗体更难识别受感染的细胞

HIV蛋白Vpu的表达对于受感染的细胞规避被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的消除机制至关重要。一项新的研究表明，通过在感染细胞中表达Vpu蛋白，非中和抗体在体内识别这些细胞要困难得多。这项工作对开发未来的艾滋病毒-1型疫苗和根除该病毒的战略具有重要意义。

　　

在艾滋病毒感染过程中，多种类型的抗体(Abs)发挥着不同的作用。广泛中和抗体(bNAbs)可以识别包膜蛋白的构象——作为暴露在病毒粒子和受感染细胞表面的唯一病毒抗原，它是体液反应的主要目标——但它们很难在体内诱导。非中和抗体(nnAbs)是HIV-1感染者血浆中的大多数抗体，很容易通过接种疫苗产生，被认为是一种潜在的替代方法。此外，nnAbs已被证明可以通过抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)消除HIV-1感染的细胞，并在疫苗试验中被确认与保护相关。

一种Vpu缺陷病毒已经被用来表明，Fc介导的nnAbs效应功能改变了体内HIV-1感染的过程。现在，一项新的研究假设Vpu表达的缺乏是否与观察到的nnAbs活性有关。他们基于这样一种理解，即已知Vpu会下调细胞表面CD4，从而触发包膜糖蛋白的构象变化。

这项研究首次在人化小鼠中表明，病毒蛋白Vpu的表达对受感染细胞逃避被称为ADCC的消除机制至关重要。

这项工作发表在《Cell Reports》的研究中,“我们观察到，在某些实验室实验中使用的修饰过的HIV-1病毒不表达Vpu，”Andrés Finzi博士说，Université de Montréal教授和CHUM研究中心的研究员。“然而，在自然产生的病毒中，这种蛋白质实际上扮演着受感染细胞的保镖的角色。一旦表达出来，它就能自我复制，并通过在免疫系统的雷达下飞行来保护自己。”

事实上，该研究表明，通过在感染细胞中表达Vpu蛋白，非中和抗体在体内识别这些细胞的难度要大得多。

在接受非中和抗体的人源化小鼠身上进行的实验证实了这一观察结果。只有被Vpu不表达的病毒感染的动物，其病毒载量才会下降，而被自然发生的病毒感染的动物则相反。

更具体地说，他们发现恢复Vpu表达大大降低了受感染细胞的nnAb识别能力，使其对ADCC产生耐药性。此外，他们写道，“在人化小鼠中使用nnAbs只会降低感染了Vpu缺陷病毒的动物的病毒载量，而不会降低野生型病毒的病毒载量。”CD4模拟物的管理，已知'打开' Env和暴露nnAb表位，使野生型病毒对nnAb Fc效应功能敏感。”

2013年，Finzi的团队已经证明，受感染的细胞不受ADCC反应的影响，因为病毒包膜在Vpu和蛋白质Nef(第二个保镖)的作用下保持关闭。由于受到充分保护，受感染的细胞不能被附近的抗体发现。

Finzi说:“在实验室中，如果Vpu在你使用的病毒中没有表达，被感染细胞的包膜就会打开。如果没有保护，就会受到抗体的攻击。这可能解释了非中和抗体报告的一些令人惊讶的结果。在现实生活中，由于有两个保镖Vpu和Nef，艾滋病毒总是处于戒备状态。”

研究人员认为，这项工作强调了Vpu介导的逃避体液反应的重要性，应该在开发未来的HIV-1疫苗和根除该病毒的策略中加以考虑。

根据世界卫生组织的数据，到2021年底，超过3800万人感染了导致艾滋病的病毒。