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具有显著Cav3.2 T-型钙通道抑制作用的新型金刚烷型PPAP类缓解疼痛分子
【字体: 大 中 小 】 时间:2022年11月10日 来源:中国科学院昆明植物研究所
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中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验天然P PAP 及二萜等天然产物结构与功能专题组长期致力于天然P PAP 的结构和功能的研究;近年来,通过与膜蛋白(离子通道)天然药物研究专题组合作,发现了一系列桥环型和杂萜型的P PAP 分子具有显著的离子通道活性,并连续发表多篇高水平文章( J. Med. Chem. 2020 , 63 , 1709 ; Org. Lett. 2020 , 22 , 6339-6343; Tetrahedron Lett. 2019 , 60 , 151220 ),表明P PAP 分子在离子通道活性方面的巨大潜力,同时促使研究团队在金刚烷型P PAP 分子的离子通道活性方面开展了进一步尝试与探索
多环多异戊烯基取代酰基间苯三酚(polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol,简称PPAP)是一类具有杂合生源途径的天然产物,主要包括桥环型、金刚烷型和由于上述两种架构类型进一步裂环、重排以及其前体的侧链环化得到的各种结构多样的衍生结构类型。其中金刚烷型PPAP由于刚性的笼状结构和类药的分子骨架长期以来受到有机化学家和药物学家的广泛关注,但对其活性研究却缺乏新的亮点。中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验天然PPAP及二萜等天然产物结构与功能专题组长期致力于天然PPAP的结构和功能的研究;近年来,通过与膜蛋白(离子通道)天然药物研究专题组合作,发现了一系列桥环型和杂萜型的PPAP分子具有显著的离子通道活性,并连续发表多篇高水平文章(J. Med. Chem. 2020, 63, 1709; Org. Lett. 2020, 22, 6339-6343; Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151220),表明PPAP分子在离子通道活性方面的巨大潜力,同时促使研究团队在金刚烷型PPAP分子的离子通道活性方面开展了进一步尝试与探索。
研究团队在对金刚烷型PPAP的离子通道活性进行深入研究中发现两个分子对疼痛和癫痫药物研发的重要靶点Cav3.2 T-型钙通道具有显著抑制作用,且在高剂量时对心脏的毒性靶点hERG没有明显作用。其中,化合物1是一个具有全新的octahydro-2,5-methanoindene母核的新型金刚烷型PPAP,生源途径分析其环合途径与常规金刚烷型PPAP(C-7位异戊烯基与间苯三酚母核的C-3位环合)截然不同,应该源自桥环PPAP的C-7位异戊烯基与间苯三酚母核的C-4位环合而形成;并通过波谱数据结合量子化学的计算(NMR、ECD计算和DP4+分析)确定了其平面结构与绝对构型。值得指出的是化合物2对Cav3.2的抑制作用优于Cav3.1和Cav3.3,具有明显的选择性。此外,体内研究表明2能显著抑制由醋酸诱发的小鼠扭体反应,并延长小鼠第一次发生扭体反应的时间,其作用与目前在开展临床试验的T-型钙通道抑制剂Z944相当。综上,本研究不仅发现了一个新型的金刚完型PPAP,还首次揭示了金刚烷型PPAP对Cav3.2具有显著的抑制作用,也为后续新颖止疼药物的研发提供了新的结构模板。
图1 化合物1和2的结构及其对Cav3.2 T-型钙通道抑制作用
该成果以Caged polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols as Cav3.2 low voltage-gated Ca2+ Channel Inhibitors from Hypericum curvisepalum为题发表于Nature Index期刊Chemical Communications(DOI: 10.1039/D2CC05396A.)。中国科学院昆明植物研究所叶岩松博士后,硕士生刘瑞和博士生姜娜娜为该论文的共同第一作者,中国科学院昆明植物研究所许刚研究员和年寅副研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到了NSFC-云南省联合基金(U1902213)、中科院西部之光交叉团队和青年学者计划以及云南省博士后定向培养资助等项目的支持。
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