科学-转化医学：以糖分子作为靶点来治疗癌症

　　

道高一尺，魔高一丈。狡猾的癌细胞会利用其表面的糖分子来阻止人体免疫系统的攻击。如今，瑞士巴塞尔大学的研究人员报告了如何干预这种机制。

人体免疫系统在清除异常细胞方面有一套完善的装备。健康细胞具有独特的特征，这作为一种安全机制，让免疫系统能够标识它们，从而防止错误攻击。然而，癌细胞偷偷地操纵这些安全机制，让免疫系统也对它们“视而不见”。

在过去的几年里，免疫疗法彻底改变了癌症的治疗。这些疗法包括阻止癌细胞抑制免疫反应的疗法。研究人员采用人工合成的蛋白质来阻断所谓的“免疫检查点”，使得免疫细胞能够成功攻击癌细胞。

“然而，对于许多肿瘤来说，成功率并不高。这就是我们为什么要寻找新的方法来更有效地参与抗肿瘤免疫反应，”巴塞尔大学生物医学系的Heinz Läubli教授解释说。

Heinz Läubli教授的团队与最近获得诺贝尔奖的斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授一起报告了一种很有潜力的新方法。通过改变小鼠癌细胞表面的糖分子，研究人员能够让抗肿瘤免疫反应显著增强。这项研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

免疫细胞如何变成叛徒

他们此次将研究重点放在癌细胞表面的糖分子以及癌细胞附近的细胞上。健康细胞的表面带有包含唾液酸的特殊糖类，对细胞间的通讯很重要。然而，肿瘤在其表面增加了这些糖的比例，这种被称为超唾液酸化（hypersialylation）的现象是癌症相关糖基化的共同特征。

巨噬细胞识别出这些唾液酸糖，并在无意之中变成了叛徒：它们给附近的其他免疫细胞留下了一切正常的印象。研究小组在小鼠身上开展的实验表明，通过抗体-唾液酸酶偶联物来靶向这种特殊类型的糖基化，增强了抗肿瘤免疫力并阻止了肿瘤进展。

新疗法的靶点结构

通过进一步的分析，研究人员发现小鼠巨噬细胞上识别唾液酸糖的主要受体是Siglec-E。如果能够在人体中找到相同的受体，那么这将是借助患者自身免疫系统来对付癌细胞的又一个有趣靶点。他们发现，遗传性和治疗性脱唾液酸化，以及Siglec-E的缺失，都增强了免疫检查点阻断的疗效。

Läubli教授表示：“将我们的方法与免疫检查点阻断方法相结合，意味着我们可以真正抑制实验室小鼠的肿瘤生长。”在下一步的工作中，研究人员的目标是尽可能有针对性地从肿瘤及其周围环境中去除唾液酸糖，以免破坏健康细胞的功能并尽量消除副作用。

原文检索

Targeting cancer glycosylation repolarizes tumor-associated macrophages allowing effective immune checkpoint blockade

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE

2 Nov 2022

Vol 14, Issue 669

DOI: 10.1126/scitranslmed.abj1270