《Neuron》生长的运动神经元受血管“爱恨关系”的引导

一项新的合作研究表明，血管基因如何通过告诉血管让路，在运动神经元的发育中发挥关键作用。这一发现有助于理解运动神经元连接被破坏的疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或脊髓性肌萎缩症(SMA)。

　　

当与运动有关的神经元——称为运动神经元——形成时，它们必须建立连接，从大脑、脑干或脊髓一直延伸到头部、手臂或脚趾尖。神经元如何在这些系统中导航，并“决定”在哪里和如何生长，在很大程度上一直是个谜。

现在，Salk研究所的科学家和意大利圣拉斐尔科学研究所的同事们进行了一项新的合作研究，揭示了血管基因如何通过告诉血管让路，在运动神经元的发育中发挥关键作用。

这些发现发表在2022年10月7日的《Neuron》杂志上，对血管之间的“推拉”关系提供了新的理解。在这种关系中，生长的神经元既将血管吸引到它们身上，又将它们推到一边，从而指导运动神经元的生长和发育，并可能指导全身各种细胞类型的生长和发育。这一发现也有助于理解运动神经元连接被破坏的疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或脊髓性肌萎缩症(SMA)。

“这一发现揭示了一系列分子和细胞之间的相互作用，这在以前是不被理解的，”共同通讯作者Samuel Pfaff说。“我们对这些基因如何调节血管生长和神经元发育的发现，从了解其他脑回路如何形成，到甚至了解癌细胞如何与环境相互作用，都具有深远的意义。”

运动神经元连接是在胎儿发育期间形成的。这个连接神经系统的过程非常精确，细胞在全身形成了数万亿个连接。然而，指导这一发展的基因过程仍然知之甚少。先前的研究主要集中在与运动神经元直接相关的特定基因的作用以及它们是如何生长的。但在这项研究中，科学家们采取了更宏观的方法，观察神经系统内外的基因。

研究人员随机选取了鼠的基因突变，并仔细检查了这些动物发育中的运动神经元。令他们惊讶的是，他们发现运动神经元生长不正常的鼠发生了突变，影响的不是神经系统，而是包括血管在内的血管系统。在健康的小鼠中，运动神经元可以从脊髓中生长出来，通过周围的组织到达远处的肌肉群。然而，科学家们观察到，在血管突变的小鼠中，运动神经元似乎卡在了血管的屏障后面。他们发现，这种突变影响了血管感知接近神经元并让路的能力。

“生长中的轴突和血管细胞之间存在着碰撞，”共同通讯作者、意大利米兰圣拉斐尔科学研究所分子神经生物学小组组长、前Salk研究员Dario Bonanomi说。“当你把这种受体从血管细胞中取出时，运动轴突就会与血管发生碰撞，它们向肌肉移动的过程就会受到损害和阻碍。”

这一发现揭示了正在发育的神经元的微妙过程，它们需要吸引血管为其生长提供燃料，同时也需要排斥血管以使其让路。这与利用干细胞开发运动神经元“替代疗法”必须克服的障碍有关，这是一种潜在的治疗运动神经元退化疾病的方法，包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(SMA)。

未来，科学家们计划在其他情况下研究神经和血管之间的“相互作用”，以及神经和血管系统如何对中风、脑损伤和萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(SMA)等退行性疾病做出反应。

Luis F. Martins, Ilaria Brambilla, Alessia Motta, Stefano de Pretis, Ganesh Parameshwar Bhat, Aurora Badaloni, Chiara Malpighi, Neal D. Amin, Fumiyasu Imai, Ramiro D. Almeida, Yutaka Yoshida, Samuel L. Pfaff, Dario Bonanomi. Motor neurons use push-pull signals to direct vascular remodeling critical for their connectivity. Neuron, 2022