停止重复元件有助于正常的大脑发育和功能

基因沉默复合体HUSH可能与影响大脑和神经元的复杂疾病有关。然而，其作用机制尚不清楚。奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所的研究人员现在发现了HUSH基因沉默复合体的一个成分的体内靶点和生理功能及其相关蛋白质之一。这项研究在实验室小鼠模型和人类大脑类器官中进行，将HUSH复合体与正常大脑发育、神经元个性和连接以及小鼠行为联系起来。研究结果发表在《Science Advances》杂志上。

　　

   

   

图片:小鼠小脑的放大图，小脑是大脑中对运动控制起重要作用的区域。细胞核DNA显示为蓝色。绿色是组蛋白H3 (H3K9me3)上赖氨酸9的三甲基化，是沉默异染色质的一个指标。    

基因沉默复合体HUSH可能与影响大脑和神经元的复杂疾病有关。然而，其作用机制尚不清楚。奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所的研究人员现在发现在活的有机体内HUSH基因沉默复合体的一个组成部分及其相关蛋白的目标和生理功能。这项研究在实验室小鼠模型和人类大脑类器官中进行，将HUSH复合体与正常大脑发育、神经元个性和连接以及小鼠行为联系起来。  

人类沉默中枢(HUSH)复合体最近被确认为是沉默包括哺乳动物转座子在内的重复遗传元素的关键。HUSH复合体包含MPP8，一种结合组蛋白修饰标记H3K9me3的蛋白质。此外，已知HUSH可以吸收包括锌指蛋白MORC2在内的其他蛋白质。在人类中，影响MORC2的突变与轴索神经病变(一种神经损伤)和神经发育障碍有关。然而，人们对MPP8和MORC2的生理功能以及它们如何影响大脑健康知之甚少。因此，由IMBA高级研究员Astrid Hagelkruys领导的研究人员开始研究这两种蛋白质的目标和功能在活的有机体内、在实验室小鼠模型和人脑类器官中。

大脑发育和行为的改变
球队用的是全面的在活的有机体内方法包括行为、运动、发育、遗传和转录组实验。他们发现MPP8和MORC2A(与人类MORC2相似的小鼠)在大脑中高度表达，它们只存在于神经元中。“我们证明了MPP8和MORC2A在正常的大脑发育、神经元身份和神经元连接的规范以及小鼠行为中发挥作用，该项目的负责人和该研究的共同通讯作者Hagelkruys说。

此外，删除小鼠神经系统中的MPP8或MORC2A后，小鼠的脑容量增加，脑结构改变，而转座因子表达未发生重大变化。这些缺失影响了小鼠的运动功能和行为。“因此，令人惊讶的是，在活体动物中，我们发现MPP8和MORC2A的作用超出了转座因子调控，”Hagelkruys说。

分子机制让人想起基因沉默
到目前为止，HUSH复合体参与了转座子调控。“我们发现MPP8和MORC2A以h3k9me3依赖的方式抑制原钙粘蛋白基因簇。在蛋白质水平上，这些原钙粘蛋白基因簇形成神经元表面蛋白，介导与其他神经元的接触。尽管原钙粘蛋白不是转座因子，但有些在中枢神经系统中以‘重复样’基因簇的形式表达，”Hagelkruys解释道。在小鼠模型中，MPP8和MORC2A特异性地沉默了小鼠18号染色体上的原钙粘蛋白簇。删除MPP8和MORC2A导致神经元中形成更多的突触，这可能与神经元个性的损伤相一致。换句话说，就是神经元区分“自我”和“非我”的能力。通过表达不同的聚类原钙粘蛋白组合，神经元获得了一种“条形码”的形式，使它们能够控制与其他神经元突触连接的形成。因此，通过靶向聚集的原钙粘蛋白，MPP8和MORC2A可以确保神经元获得正确的“条形码”，并只与正确的对应物形成突触。

此外，研究小组还检测了MPP8和MORC2缺陷对人脑类器官的影响。利用这种源于人类大脑的干细胞模型，科学家们观察到一致的结果:MPP8或MORC2的缺失导致在单细胞水平上类器官神经元中表达的聚类原钙粘蛋白的数量增加。这表明，这两种蛋白质的缺失也破坏了人脑类器官的神经元识别。

脑和神经系统疾病的表观遗传学
通过目前的工作，研究人员发现了HUSH复合体在神经系统中原钙粘蛋白表达的表观遗传调控中的关键作用。这些发现将抑制重复样基因元素与小鼠大脑生理和行为的机制作用联系起来。该团队的大脑器官结果也表明，在人类身上也可能发现类似的效果。”这些发现对大脑中HUSH复合体的基本功能的兴趣在于原钙粘蛋白在神经元保真度和大脑进化中的意义。然而，这在很大程度上仍是未知的。聚类原钙粘蛋白的失调与各种神经和神经发育疾病有关，也与人类的多种精神障碍有关。因此，新发现可能会帮助我们更好地理解控制这些疾病的表观遗传调节机制，并提供一种研究大脑进化的新方法。

The HUSH complex controls brain architecture and protocadherin fidelity