Cell：线粒体启动了一种新型的细胞死亡，从焦亡转变为坏死

　　

随着研究人员对人类免疫系统内部动态世界的深入了解，越来越清楚的是，线粒体是我们身体对疾病反应的关键调节器。

除了作为“细胞的动力”的传统工作外，线粒体在细胞的生命中发挥着关键作用——更重要的是，在细胞的死亡中发挥着指导炎症和抗微生物防御的作用。这意味着线粒体相关基因的突变可能会影响免疫系统抵抗疾病的能力，甚至引发过度反应，导致癌症或克罗恩病等炎症性疾病。尽管人们越来越了解线粒体是如何调节免疫系统的，但它们是如何调节的仍相对未知。弄清楚线粒体突变如何干扰免疫反应可能是理解诸如肺结核、麻风病和帕金森氏症等疾病机制的关键，并有可能为新的治疗方法打开大门。

得克萨斯农工大学医学院的Robert O. Watson和Kristin L. Patrick领导的研究团队最近在《细胞》杂志上发表了一项研究，解开了部分谜团。Watson和Patrick从动物模型中研究了巨噬细胞或白细胞中LRRK2蛋白的突变。当突变的巨噬细胞暴露于引起肺结核的细菌中时，线粒体启动了一种新型的细胞死亡，从焦亡转变为坏死。

当细胞死于坏死时，它们会释放化学信号，引起侵略性的炎症免疫反应。对于LRRK2突变的动物模型，转入坏死细胞死亡使它们更容易感染结核病，并引发感染组织的过度炎症，导致更糟糕的结果。

尽管这项研究主要集中在巨噬细胞和结核感染上，但新发现的疾病机制可能具有更广泛的意义。

Patrick说:“LRRK2蛋白的突变与多种重要的人类疾病有关，从表面上看，这些疾病之间没有什么联系——帕金森氏症、麻风病、炎症性肠病和克罗恩病以及癌症。”“我们的工作表明，LRRK2的一个常见突变引发了一种新的细胞死亡，引发了对感染的高炎症反应。细胞死亡和炎症可能是将LRRK2与所有这些不同的人类疾病联系起来的东西。”

该团队的发现具有潜在的现实应用价值，可以为患者提供急需的缓解，帕特里克和沃森准备进入下一阶段的研究，使用制药公司已经开发的LRRK2抑制剂来测试他们的理论。

“我们的研究定位于服用这些药物，并在免疫反应的背景下研究它们。我们即将开始研究，看看给LRRK2以及参与这一新的细胞死亡途径的其他蛋白质下药是否可以改善结核病感染的结果。”

该团队的发现强调了基础科学在为患有改变生活的疾病的患者开发新的治疗方案方面的关键作用。用帕特里克的话来说，“看到深入挖掘分子工作原理的基础科学研究能够识别出看似不相关的疾病之间意想不到的联系，并为治疗干预开辟新的途径，这是令人兴奋的。”

文章标题

Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis