Science子刊发现治疗罕见、致命神经癌MPNST的药物靶点

　　

   

   

图像:用Slingshot推断肿瘤细胞状态从NF到MPNST的轨迹。箭头,变换方向。    

图片来源:辛辛那提儿童与科学进步中心

除了专业人士和那些与患有这种罕见癌症的年轻人关系密切的人之外，很少有人听说过恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。

在美国近3.31亿人口中，每年约有1.3万人被诊断出患有任何形式的软组织肉瘤。根据美国国家癌症研究所和美国癌症协会的数据，这些病例中只有5%到10%是MPNST。

不幸的是，MPNST是毁灭性的，因为它很少发生。尽管有现有的手术、放疗和化疗形式，MPNST的5年生存率在23%到69%之间，这在很大程度上取决于癌症在诊断时扩散的程度。

现在，辛辛那提儿童医院的一项新研究为改善治疗提供了多年来最强的可能性之一。这项研究仍处于临床前阶段，但在进行了一系列实验，每次逐个解剖这些肿瘤细胞，以了解它们是如何形成和扩散的之后，科学家们利用他们的见解在小鼠身上发现了显著的疾病改善。

将这些发现转化为更好的化疗方法还需要几年的工作，但一条新的道路已经打开。这条道路也可能惠及MPNST患者以外的人。Qing Richard Lu说:“在发现和研究这个以前未被认识的间充质神经嵴样细胞亚群及其在驱动这种癌症恶性过程中的作用时，我们发现了多个可药物靶点，值得进一步研究作为MPNST的潜在治疗方法。”

从NF1到MPNST  

大约一半的MPNST病例发生在先前诊断为1型神经纤维瘤病(NF1)的患者中，NF1是一种遗传疾病，导致非恶性但往往会扰乱生活的神经肿瘤出现在身体的不同位置。

辛辛那提儿童医院的专家一直是研究NF1的先驱，产生了许多基础科学发现，导致2020年美国食品和药物管理局批准了塞路美替尼，这是第一个批准用于2岁及以上儿童的治疗方法。本研究深入探讨了MPNST是如何从NF1中产生的。

有两个基因成为了目标  

研究小组发现，NF肿瘤通过获得具有“间充质神经嵴干样状态”功能的细胞亚群而转化为恶性肿瘤。来自这些细胞的信号重塑了肿瘤微环境，促进了肿瘤的快速生长，并通过一个被称为上皮-间质转化(EMT)的过程扩散，该过程赋予良性肿瘤细胞恶性特征，如迁移、侵袭和化疗耐药性。

这项研究详细描述了一个转录因子网络，它调节了许多复杂的分子信号传递。具体来说，该团队确定了两个基因ZEB1和ALDH1A1对产生MPNST细胞至关重要。在小鼠体内敲除这些基因可以减缓肿瘤生长，减少肿瘤细胞增殖。

“检测这些基因的活性可以作为生物标记来检测哪些NF1患者可能处于更危险的癌症路径上。扰乱这些基因加速肿瘤生长的能力有助于治疗这种疾病。”

下一个步骤  

Lu和他的同事已经开始研究识别小分子化合物，这些化合物可以影响支持MPNST肿瘤中危险细胞亚群的信号通路。与此同时，他们已经将MPNSTs的转录状态和恶性转化驱动因素的分子和细胞蓝图发布在交互式web服务器https://viz.stjude.cloud/yu-lab/collection/MPNST-Lu-lab~11上，供科学家分析。

文章标题

Single-cell multi-omics identifies clinically relevant mesenchymal stem-like cells and key regulators for MPNST malignancy