研究确定了睡眠呼吸暂停的潜在新治疗靶点

在一项针对肥胖小鼠的新研究中，研究人员表示，他们增加了新的证据，表明特殊通道蛋白可能是肥胖人群睡眠呼吸暂停和类似异常缓慢呼吸障碍的治疗靶点。

　　

在一项针对肥胖小鼠的新研究中，约翰·霍普金斯医学院的研究人员表示，他们增加了新的证据，表明特殊通道蛋白可能是肥胖人群睡眠呼吸暂停和类似异常缓慢呼吸障碍的治疗靶点。

这种蛋白质是一种被称为TRPM7的阳离子通道，存在于颈动脉体中，颈动脉体是颈部的微小感觉器官，可以检测血液中氧气和二氧化碳的变化，以及瘦素等某些激素。TRPM7蛋白帮助运输和调节带正电荷的分子流进出颈动脉体细胞。

这项新研究是在约翰霍普金斯医学波洛茨基研究实验室进行的，由博士后Lenise Kim博士领导，建立在实验室先前的研究结果之上，该研究表明TRPM7促进了小鼠高血压的发展。

10月10日发表在《生理学杂志》(The Journal of Physiology)上的一篇报告描述了最新的实验，揭示了TRPM7在有睡眠呼吸障碍症状的肥胖小鼠中发挥抑制呼吸的作用。

睡眠呼吸障碍的特征是呼吸在睡眠过程中断断续续，据估计，高达45%的美国肥胖者受此影响。如果不治疗，这种情况会恶化心脏病和糖尿病的进展，导致严重的疲劳，以及因氧合不足而死亡。生活方式的改变，如减肥和夜间使用持续气道正压装置(CPAP)，可以缓解睡眠呼吸暂停，但CPAP治疗通常难以被患者耐受。

“CPAP实际上对大多数患者有效，事实是大多数患者不坚持这种治疗，”Kim说。“因此，知道TRPM7导致高血压和睡眠呼吸障碍，我们想知道阻断或消除该通道是否可以提供一个新的治疗目标。”

利用沉默RNA，研究人员敲除了负责产生TRPM7通道蛋白的基因，减少了肥胖小鼠颈动脉体中TRPM7通道的数量。然后，研究人员对小鼠进行了睡眠研究，在此期间，研究人员观察了它们的呼吸模式和血氧水平。

在TRPM7阻塞的肥胖小鼠中，研究人员注意到它们的分钟通气率(即每分钟肺部吸入和呼出的空气量)有很大差异。肥胖小鼠在睡眠时每分钟换气增加14%，每分钟换气0.83毫升(mL/min/g)。研究人员表示，与含有TRPM7的肥胖小鼠相比，这些数据在通气方面有了显著改善，后者的平均分钟通气量为0.73 mL/min/g。这些发现表明，这些小鼠的呼吸能力在睡眠时得到了改善，有效地克服了睡眠呼吸暂停的呼吸模式下降。

值得注意的是，研究人员发现，尽管缺乏TRPM7的肥胖小鼠呼吸增加，但它们的血氧水平并没有增加。为了这一发现，研究人员将小鼠暴露在缺氧或低氧环境中，然后监测它们的呼吸模式。尽管小鼠的分钟通气量增加了20%，从1.5 mL/min/g增加到1.8 mL/min/g，但它们的血液含氧量降低了，这意味着它们额外的吸入并没有帮助身体充满更多的氧气。

“这表明，旨在减少或消除颈动脉组织中TRPM7的治疗方法不适用于生活在低氧环境中的人，比如生活在高海拔地区的人，或者已经限制血氧饱和度的人，比如患有肺病的人，”Kim说。

研究小组的发现还表明，由脂肪细胞产生、负责抑制食欲的激素瘦素可能会导致TRPM7通道的增加。我们已经知道瘦素可以加速颈动脉体中TRPM7的产生并增加其浓度。在拥有更多脂肪细胞的肥胖小鼠中，瘦素数量的增加可能导致TRPM7的过饱和。这些高水平的阳离子通道反过来可能导致在含有TRPM7的肥胖小鼠中观察到的低呼吸频率。

约翰霍普金斯大学医学院睡眠研究主任、医学教授、医学博士Vsevolod (Seva) Polotsky说:“我们已经证明，颈动脉体中TRPM7的基因抑制可以减少睡眠障碍性呼吸中的呼吸抑制。”“虽然还需要更多的研究，但颈动脉体TRPM7是一个很有前途的治疗靶点，不仅针对肥胖中的高血压，而且针对与肥胖相关的睡眠呼吸异常。”

参与这项研究的其他研究人员包括约翰霍普金斯大学医学院的Mi-Kyung Shin、Huy Pho、Nishitha Hosamane、Frederick Anokye-Danso、Rexford Ahima、James Sham和Luu Pham，以及匹兹堡大学的Wan-Yee Tang。

本研究获得NIH R01 HL128970, R01 HL133100和R01 HL12892拨款，美国睡眠医学学会238-BS-20基金，美国胸科学会无限制奖，美国心脏协会(AHA)博士后奖学金奖828142和AHA职业发展奖19CDA34700025的支持。

Journal Reference:

1. Lenise J. Kim, Mi‐Kyung Shin, Huy Pho, Wan‐Yee Tang, Nishitha Hosamane, Frederick Anokye‐Danso, Rexford S. Ahima, James S. K. Sham, Luu V. Pham, Vsevolod Y. Polotsky. TRPM7 channels regulate breathing during sleep in obesity by acting peripherally in the carotid bodies. The Journal of Physiology, 2022; DOI: 10.1113/JP283678