复旦大学Science最新发文：揭示+1核小体调控转录起始机制

Science丨徐彦辉团队揭示+1核小体调控转录起始机制

　　

作为基因表达调控的核心，转录起始过程发生在基因启动子区，通过染色质重塑复合物剔除核小体暴露出启动子, 允许转录起始复合物（preinitiation complex，PIC）的组装，在中介体（Mediator）的帮助下组装成PIC-Mediator转录起始超级复合物。我院徐彦辉团队在2020和2021年连续发表四篇Science论文（1-4），围绕人源转录起始机制研究取得了系列重要突破，部分成果入选2021年度中国生命科学十大进展。

2022年10月7日，徐彦辉课题组在Science杂志上在线发表题为 “Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex ”的研究论文。该项研究解析了包含+1核小体（启动子下游第一个核小体）的PIC-Mediator复合物结构，首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用（图1），建立了表观遗传和转录起始的直接关联。

图1：结合+1核小体的PIC-Mediator结构

 研究团队构建了包含核小体和启动子的模板，利用体外重构方法，成功组装了包含+1核小体的PIC-Mediator转录起始超级复合物（84个蛋白，分子量4.3MD），通过结构和生化分析，发现+1核小体与PIC-Mediator复合物存在多处直接相互作用及多种作用方式，通过结合 TFIIH和Mediator多个亚基，促进PIC-Mediator在染色质上的组装和转录起始活性。

目前主流观念认为，转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体，该项工作首次在分子水平上展示出了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，将转录起始位点附近的表观遗传信号和转录起始建立了直接关联。从转录起始位点到+1核小体之间的几十个核苷酸范围内（约14纳米），发生的一系列转录起始事件（RNA合成，聚合酶前移，暂停，释放，加帽，延伸等），数十种不同转录调控复合物（上百种蛋白）的动态解离和结合，都需要考虑+1核小体及其表观遗传调控的影响（图2）。这一研究将改变我们对转录起始过程和以+1核小体为代表的染色质相互关系的传统看法，为研究表观遗传和基因表达调控提供新的指导框架和结构基础。

图2. +1核小体在转录起始到转录早期延伸系列动过过程中都可能发挥作用。从转录起始位点到+1核小体为40bp左右，约为14纳米，在这个范围内会发生一系列转录早期事件，也是基因表达调控的核心区域。

 复旦大学生命科学学院青年研究员，附属肿瘤医院兼职研究员陈曦子、生物医学研究院2020级博士生王鑫鑫、2019级直博生刘维达为本文共同第一作者，附属肿瘤医院研究员，生物医学研究院兼职研究员徐彦辉为通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8131

参考文献：

 1. Chen, X., Qi, Y., Wu, Z., Wang, X., Li, J., Zhao, D., Hou, H., Li, Y., Yu, Z., Liu, W., Wang, M., Ren, Y., Li, Z., Yang, H., and Xu, Y.* (2021) Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science, eaba8490

 2.Chen, X., Yin, X., Li, J., Wu, Z., Qi, Y., Wang, X., Liu, W., and Xu, Y.*(2021) Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex. Science, eabg0635

 3.Zheng, H., Qi, Y., Hu, S., Cao, X., Xu, C., Yin, Z., Chen, X., Li, Y., Liu, W., Li, J., Wang, J., Wei, G., Liang, K., Chen, F. X.*, and Xu, Y.* (2020) Identification of Integrator-PP2A complex (INTAC), an RNA polymerase II phosphatase. Science 370, eabb5872

 4. He, S., Wu, Z., Tian, Y., Yu, Z., Yu, J., Wang, X., Li, J., Liu, B., and Xu, Y.* (2020) Structure of Nucleosome-bound human BAF Complex. Science 367: 875-881