一种严重神经退行性疾病的新线索

一项新的研究揭示了由一种特定基因突变引起的额颞叶痴呆的基本生物学

　　

• 新的发现为额颞叶痴呆的基本生物学提供了洞察，这是一种由特定基因突变引起的毁灭性神经退行性疾病

• 研究人员发现，额颞叶痴呆的一种遗传形式与大脑中异常的脂质积累有关，而这种脂质积累是由细胞代谢紊乱引起的

• 该研究揭示了导致额颞叶痴呆机制的一个基本方面，研究结果可能有助于设计针对性的治疗方法

痴呆症包括一系列神经退行性疾病，可导致记忆丧失和认知缺陷，影响全球约5500万人。然而，尽管它很流行，有效的治疗方法却很少，部分原因是科学家们仍然不了解痴呆症在细胞和分子水平上究竟是如何发生的。

现在，由哈佛医学院(Harvard Medical School)和哈佛陈曾衡公共卫生学院(Harvard t.h. Chan School of Public Health)的科学家领导的一个团队，在揭示一种发生在生命早期的痴呆症的潜在机制方面取得了进展。

在10月7日发表在《Nature Communications》上的一项研究中，研究人员发现，额颞叶痴呆(FTD)的一种遗传形式与大脑中特定脂类的积累有关，而这种积累是由于蛋白质缺乏而干扰细胞代谢。

基于人类脑细胞和动物模型的实验结果，为研究颞叶神经痛提供了新的见解，可以为新疗法的设计提供参考。此外，研究人员说，这些发现强调了一种代谢紊乱的机制，可能与其他形式的神经退行性变有关。

一个黑盒子

痴呆症有几种不同的类型，每一种都有复杂的基因，涉及各种突变。以大脑额叶和颞叶细胞减少为特征的颞叶痴呆占痴呆病例的5% ~ 10%。通常在45岁到65岁之间的患者中确诊，这种基因形式往往在家族中聚集。大约15%的情况下，颞叶疲劳症与GRN基因的一种特定突变有关，这种突变会导致脑细胞停止制造一种名为progranulin的蛋白质。

先前的研究已经将程蛋白与细胞中负责细胞清理和其他代谢活动的溶酶体联系起来。然而，“该蛋白质的功能，包括它在溶酶体中的作用，仍然是一种黑匣子，”共同资深作者Wade Harper说，他是HMS Blavatnik研究所细胞生物学系的Bert和Natalie Vallee分子病理学教授。

Harper与共同资深作者Tobias Walther和Robert Farese Jr.合作进行这项研究，当他们进行这项研究时，他们是HMS的细胞生物学教授和哈佛陈学院的分子代谢教授，以及主要作者Sebastian Boland, Farese & Walther实验室的前研究员，和Sharan Swarup, Harper实验室的前研究员。

研究人员最初发现，缺乏程序蛋白的人类细胞系和小鼠大脑，以及颞叶神经症患者的脑细胞，都有神经节苷的积累——神经节苷是一种在神经系统中普遍存在的脂质。

接下来，研究小组使用最近开发的提纯溶酶体的技术来分析溶酶体内部蛋白质和脂质的类型和数量。通过这种技术，科学家们发现，来自于FTD患者大脑的这些细胞和组织中的溶酶体中，progranulin的水平降低了，一种叫做BMP的脂质水平也低于正常水平，这种脂质是分解神经节苷的必需物质，神经节苷是中枢神经系统中常见的脂质。然而，当研究人员向细胞中添加BMP时，他们观察到这些细胞累积的神经节苷水平要低得多。

总之，研究结果表明，溶酶体中的程序蛋白有助于维持BMP的水平，以防止神经节苷在脑细胞中积累，而神经节苷的积累可能导致FTD。

Farese说:“我们已经发现了编程蛋白在支持神经节苷的适当降解方面的作用，”同时也表明它可能纠正这个问题。

Walther补充说:“人们已经在研究给患者提供程序蛋白来源的治疗方法，我们的结果与这种方法潜在的治疗效果一致。此外，有可能开发出专注于替代BMP而不是程蛋白的治疗方法，从而针对机制的不同部分。”

研究人员还认为类似的以溶酶体为基础的机制可能与FTD以外的神经退行性疾病相关——他们注意到这一想法正在该领域迅速获得认可。

“溶酶体可能是多种神经退行性疾病的一个关键特征，但这些疾病可能都以不同的方式与溶酶体联系，”Harper说。例如，科学家们已经知道，一种与帕金森氏症的遗传形式有关的蛋白质控制着溶酶体功能的某些方面。Farese补充说，还需要进行更多的研究，以准确了解不同神经退行性疾病背景下各种脂质和蛋白质是如何与溶酶体相互作用的。

现在，研究人员正在研究几个与溶酶体功能相关的基因，包括与溶酶体储存疾病相关的基因，以寻找它们之间的联系。剩下的一个核心问题是，程蛋白是如何提高大脑中BMP的水平的。还需要更多的研究来进一步阐明该团队发现的机制步骤，并解释脂质积累如何转化为认知能力下降。

“这项研究展示了合作和追随科学的力量，”Walther说。“通过使用正确的工具和提出正确的详细问题，有时你可以发现意想不到的事情。”

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