Nature子刊：纳米技术诱导对多种类型肿瘤的治疗性免疫反应

路德维希癌症研究所的一项研究开发了一种新的纳米技术，可引发有效的治疗性抗肿瘤免疫反应，并在多种癌症的小鼠模型中证明了其有效性。

　　

   

   

图片:Ralph Weichselbaum，芝加哥路德维希中心的联合主任    

图片来源:路德维希癌症研究中心

2022年10月27日，纽约路德维希癌症研究所的一项研究开发了一种新的纳米技术，可引发有效的治疗性抗肿瘤免疫反应，并在多种癌症的小鼠模型中证明了其疗效。由主管领导拉尔夫Weichselbaum,调查员Wenbin林该研究描述了纳米粒子的合成、作用机制和临床前评估，该纳米粒子装载了一种药物，可以激活一种对有效诱导抗癌免疫至关重要的蛋白质。这项研究克服了针对干扰素基因的蛋白质刺激因子(sting)进行癌症治疗的重大技术障碍，出现在最新一期的自然纳米技术．

芝加哥中心联合主任Weichselbaum说:“林实验室开发的纳米颗粒释放了一种靶向巨噬细胞的药物，可以激活有效的抗肿瘤免疫反应，延长患有各种肿瘤的小鼠的生存时间。”“当与放疗和免疫治疗结合使用时，它们甚至有助于控制‘冷瘤’，否则几乎完全不受免疫攻击的影响。”

STING是DNA片段细胞传感系统的一部分，DNA片段是由感染或癌症治疗产生的，这些治疗会破坏DNA，如放射治疗和一些化疗。它的激活促进炎症，并驱动巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞处理并将癌症抗原提交给T细胞，帮助刺激和指导免疫攻击肿瘤。尽管STING是药物开发的一个重要靶点，但可激活分子传感器的类药物分子——称为环二核苷酸(CDNs)——一直受到生物利用度差、稳定性低和毒性高的问题的困扰，因为没有任何方法可以将它们专门靶向于肿瘤。

为了更好地靶向这些药物，Weichselbaum、Lin、Yang和同事们将一种CDN封装在被称为纳米级配位聚合物的自组装球形粒子中。单剂量被称为ZnCDA的纳米颗粒(由于其核心含有锌离子)抑制了两种结肠癌小鼠模型的肿瘤生长:一种是皮下注射的实体瘤，另一种是肝转移瘤。ZnCDA还延长了b细胞淋巴瘤模型的生存期，抑制了黑色素瘤和前列腺癌模型中的肿瘤，并在一种抗STING激活剂的肺癌模型中诱导了抗肿瘤作用。

注射到血液中的纳米颗粒容易在肿瘤中积聚，因为肿瘤畸形的血管是渗漏的，而且肿瘤的排水系统很差。然而，研究人员注意到，ZnCDA在肿瘤中聚集的水平过高，不能单独归因于被动积累。

林教授说:“ZnCDA的积累还激活了肿瘤血管排列细胞中的STING，这就破坏了肿瘤血管系统，增加了其渗漏性，增强了纳米颗粒的积累。”“从某种意义上说，纳米颗粒可以驱动自身向恶性组织输送药物，限制毒性并提高药物输送效率。”

肿瘤中的巨噬细胞以两种状态或表型之间的生物梯度存在:一种被称为M1，在这种状态下它们刺激抗肿瘤免疫反应并攻击癌细胞本身——实际上是吃掉它们;另一种(M2)，在这种状态下它们支持癌细胞增殖和生存。

Yang说:“我们发现ZnCDA被巨噬细胞的一个亚群吸收得特别好，它在其中打开基因表达程序，既推动它们向M1状态，又促进它们向T细胞提交癌症抗原。”

研究人员还测试了ZnCDA对两种肿瘤(胰腺癌和胶质母细胞瘤)的治疗潜力。这两种疾病通常都是无法治愈的和侵袭性的，其特点是冷瘤抵抗放疗和所有现有的免疫疗法。

研究人员发现，在ZnCDA治疗下，一个胰腺癌小鼠模型对抗pd - l1免疫治疗变得脆弱，延长了荷瘤小鼠的生存时间。当放疗加入到治疗方案中时，生存期的延长甚至更加显著。研究人员还表明，ZnCDA可以穿过血脑屏障，在胶质瘤中积累，在胶质瘤中，它吸引T细胞进入肿瘤，当与抗pd - l1免疫治疗结合时，延长了治疗小鼠的生存时间。再加上放射治疗，延长了生存率。

有了概念验证在手，研究人员现在准备将这种纳米技术转化为未来的临床应用。