Nature子刊：细胞管理过程涉及致命的神经紊乱

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项研究表明，随着患者年龄的增长，亨廷顿氏舞蹈病会削弱自噬作用，而自噬作用会清除细胞中的废物。这种清理在亨廷顿氏舞蹈症中是很重要的，因为废物在一种特定神经元中的积累会导致这种细胞的过早死亡。研究人员还表明，增强从亨廷顿氏症患者皮肤细胞中产生的神经元的自噬途径可以保护这些细胞免于死亡。

　　

   

   

图片:圣路易斯华盛顿大学医学院的一项研究表明，随着患者年龄的增长，亨廷顿氏舞蹈病会损害细胞的自噬作用，而自噬作用会清除细胞中的废物。左边显示的是一名患有症状前亨廷顿舞蹈病的年轻患者皮肤细胞转化而来的神经元。右边是一名有症状的亨廷顿舞蹈症老年患者的皮肤细胞转化而来的神经元;这些细胞是稀疏的，因为衰老过程破坏自噬，导致细胞死亡。    

亨廷顿舞蹈病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，是由出生时的基因错误引起的，尽管其症状通常直到中年才开始出现。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家们一直在试图了解衰老过程是如何引发症状的，希望这些知识可以为延缓或预防神经退行性变的治疗提供依据。

为此，华盛顿大学(Washington University)的一项新研究表明，随着患者年龄的增长，这种疾病会逐渐破坏一种重要的细胞内务处理过程，即细胞自噬，该过程负责清除细胞中的废物。这种清理在亨廷顿氏舞蹈症中是很重要的，因为废物在一种特定神经元中的积累会导致这种细胞的过早死亡。

研究人员还表明，增强从亨廷顿氏症患者皮肤细胞中产生的神经元的自噬途径可以保护这些细胞免于死亡。

华盛顿大学发育生物学教授、资深作者Andrew S. Yoo博士说:“我们的研究揭示了衰老是如何引发自噬这一关键过程的丧失的，并暗示了我们可能如何试图恢复这一重要功能，以延迟甚至预防亨廷顿舞蹈病。”

这项研究发表在10月27日的《自然神经科学》杂志上，它也可能为理解衰老过程中的认知能力下降提供线索。

亨廷顿舞蹈病会破坏一种被称为中棘神经元的特定类型的脑细胞，这种神经元的丧失会导致不自主肌肉运动、精神健康受损和认知能力下降。患者在首次出现症状后通常能活20年左右。

在这项研究中，研究人员利用他们开发的一种技术，将患者的皮肤细胞重新编程为中等刺状神经元，该技术允许成人皮肤细胞直接转化为各种类型的脑细胞，这取决于皮肤细胞所接触的信号分子的特定配方。更常见的技术包括使用干细胞——但干细胞将细胞的生物钟重置到早期发育状态，这对于研究只有在成年期才出现症状的疾病是没有用的。

Yoo说:“我们收集了不同年龄的不同患者的皮肤细胞样本，并在症状出现前后建立了疾病模型，这使我们能够确定年轻和年长亨廷顿病患者之间的差异。”“我们知道，随着患者年龄的增长，一定会发生一些变化。他们都有亨廷顿基因突变。我们想要找出没有症状的年轻患者和积极表现出疾病迹象的老年患者之间的区别。”

Yoo和他的同事，包括共同第一作者younggmi Oh博士和Seongwon Lee博士，他们都是Yoo实验室的工作人员，发现从患有症状性亨廷顿舞蹈症的老年患者的皮肤细胞中重新编程的中棘神经元产生了非常高水平的名为miR-29b-3p的microRNA分子。在年轻亨廷顿病患者的重编程神经元中，以及任何年龄的健康个体的重编程神经元中，都没有发现这种高水平。研究人员表明，microRNA引发了一系列事件，包括损害这些细胞的自噬。当皮肤细胞完成向神经元的转化后，它们开始产生有问题的microRNA，自噬减慢，细胞开始死亡。

研究人员继续表明，减少这种microRNA的水平可以使自噬继续，并保护神经元免于死亡。此外，他们还发现，用一种名为G2的化合物增强自噬，可以保护患病神经元免于死亡。随着研究人员增加G2的剂量，对细胞死亡的保护作用也有所改善。

G2是从医学事务执行副校长David Perlmutter医学博士、医学院George和Carol Bauer院长以及Spencer T.和Ann W. Olin杰出教授的实验室中发现的一系列类似物中衍生出来的;Gary Silverman，医学博士，Harriet B. Spoehrer教授和儿科系主任;以及新生儿医学部的儿科教授Stephen C. Pak博士。通过对自噬增强药物的高通量筛选确定了G2，自噬增强药物可以纠正变异α -1-抗胰蛋白酶Z的细胞积累，这种药物会在α -1-抗胰蛋白酶缺乏症(ATD)中引起肝脏疾病。因此，G2化合物可能是预防亨廷顿舞蹈病的神经退行性变、α -1-抗胰蛋白酶缺乏症的肝病以及可能是其他异常堆积的错误折叠蛋白对细胞有毒的疾病的有吸引力的候选者。

该研究还揭示了一个可能是理解正常衰老过程中认知能力下降的诱人线索。当将有症状的神经元与症状前的神经元以及来自年轻人和老年人的健康神经元进行比较时，研究人员发现，健康老年人的神经元产生的有害microRNA水平略有升高，但远远低于有症状的亨廷顿舞蹈病患者的神经元。该研究表明，即使在正常、健康的衰老过程中，中刺神经元也会逐渐产生低水平的这种microRNA，这可能会干扰自噬的健康细胞管理。

“通过在整个生命周期中建模疾病的不同阶段，我们可以确定衰老是如何在疾病发作中发挥作用的，”Yoo说。有了这些信息，我们就可以开始寻找延缓发病的方法。我们的研究还表明，亨廷顿舞蹈病发病的触发分子可能在一般神经元功能的年龄相关性衰退中发挥一定作用。了解导致神经退行性变的衰老因素，可能有助于制定治疗和预防亨廷顿舞蹈病和其他老年神经退行性疾病的新策略。”

Yoo和他的团队还与其他合作者合作，使用他们的细胞重编程技术来研究阿尔茨海默病、牛皮病和其他神经退行性疾病的形式。

文章标题

Age-related Huntington’s disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy