抗癌药物有可能用于治疗疟疾

目前正在进行临床试验的一种抗癌药物显示出了预防、治疗和预防疟疾传播的潜力。包括宾夕法尼亚州立大学研究人员在内的一个国际团队的突破性发现为对抗这种疾病带来了新的希望。

　　

   

   

图片:宾夕法尼亚州立大学的研究小组使用质谱法和一种叫做代谢指纹图谱的方法来确定寄生虫对sapanisertib的反应。他们发现抗癌药物影响了寄生虫的血红蛋白代谢(如图中“MetaPrint”右上角的蓝色部分所示，其中每个小六边形代表了寄生虫代谢功能的一部分。    

目前正在进行临床试验的一种抗癌药物显示出了预防、治疗和预防疟疾传播的潜力。这一突破性的发现是由一个包括宾夕法尼亚州立大学研究人员在内的国际团队提出的，为对抗艾滋病带来了新的希望。艾滋病每年导致50多万人死亡，对五岁以下儿童、孕妇和艾滋病患者影响最严重。

宾夕法尼亚州立大学生物化学、分子生物学和化学杰出教授Manuel Llinás说:“在COVID-19大流行期间，疟疾疫苗接种、治疗和护理受到干扰，加上对一线青蒿素类联合疗法产生耐药性的报告越来越多，导致全球疟疾病例和死亡人数增加。”“找到治疗这种疾病的新方法对控制疟疾至关重要。理想的治疗方法将不同于目前的一线药物，以规避目前的耐药性，并作用于寄生虫生命周期的多个目标或阶段，以减缓未来的耐药性。”

研究团队探索了sapanisertib是否可以用于治疗疟疾。sapanisertib目前正在进行临床试验，用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和甲状腺癌。

他们发现，sapanisertib具有保护、治疗和阻止疟疾传播的潜力，方法是在疟原虫在人类宿主体内生命周期的几个阶段杀死疟原虫。这包括寄生虫在肝脏中生长和繁殖的时间;当它在宿主的红细胞内，在那里可以观察到临床症状;当它在宿主红细胞内有性分裂产生可传播的寄生虫形式时。这种可传播的形式通常是由雌性按蚊在吸血时携带，并在随后的吸血中传播，从而感染另一个人，因此杀死这种寄生虫也可以防止后续感染。

这组科学家还建立了sapanisertib杀死人类疟原虫的机制，并发现这种药物抑制疟原虫中称为激酶的多种蛋白质。

Sapanisertib的多阶段活性和抗疟疾功效，再加上对多种蛋白质靶点(包括至少两种已被证明是化疗干预的脆弱靶点)的强大抑制作用，将为进一步评估Sapanisertib用于治疗疟疾的潜力的研究提供基础。

再利用现有药物  

该研究团队利用了一种被称为“药物再利用”的方法，该方法旨在为一个疾病领域的监管机构批准的现有药物寻找新用途，用于另一种疾病。这种方法用来规避从零开始发现和开发新药的挑战，这是一个漫长而昂贵的过程，从最终进入市场的药物数量来看，回报往往很低。

“这一问题在疟疾等被忽视的热带病中被放大了，因为这些疾病现有资源紧张，财务回报低，”UCT药物发现和开发中心创始人兼主任、UCT非洲中心药物发现和开发的Neville Isdell主席、该研究团队的负责人Kelly Chibale说。“将现有药物作为其他疾病的潜在疗法进行药物用途改造的方法缩短了过程，因为在大多数情况下，候选药物(在这种情况下，sapanisertib)将经过几个临床开发阶段，并具有众所周知的人体暴露和安全性。”

虽然有时在药物再利用方法中偶然发现已批准药物的新用途，但仍存在合理确定可用于其他疾病的药物的策略。在这项研究中，研究小组开发了通过人类源蛋白靶点起作用的药物，这些靶点可能在疟疾寄生虫的类似蛋白质靶点中起作用。

作为比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的疟疾药物加速项目的一部分，宾夕法尼亚州立大学Llinás实验室的本科生技术人员Tarrick Qahash使用基于质谱的代谢组学来确定寄生虫对多种抗疟药物的反应。

“在癌症中，sapanisertib抑制一种名为mTOR的蛋白激酶，这种蛋白激酶调节多种细胞过程，包括免疫反应和自噬。然而，在这项研究之前，人们还不清楚它会如何影响疟疾寄生虫。”Llinás说。“我们使用了一种叫做代谢指纹图谱的过程，发现寄生虫对sapanisertib的反应与我们研究过的其他蛋白激酶抑制剂的抑制相似。通过它对寄生虫血红蛋白(一种在血液中携带氧气的蛋白质)代谢的影响，我们确定sapanisertib主要抑制名为pfpikh β的激酶，但我们也发现它可以靶向名为PKG的激酶。”

由于激酶在细胞功能中的重要性，它已被广泛研究为许多疾病的治疗靶点。这使得它们在治疗包括疟疾在内的其他疾病方面具有吸引力。对疟原虫生命周期的多个阶段至关重要的激酶靶点实际上已经被确定。

的潜在影响  

这项研究为合理开发旨在抑制疟原虫中两种或两种以上蛋白质靶点的疟疾药物开辟了新的途径。这对临床环境中的患者也有好处，因为寄生虫对通过多种机制致死的药物产生耐药性更具挑战性。

认识到使用一种抗癌药物治疗疟疾的潜在安全问题，该研究小组目前正在努力了解sapanisertib疗效的驱动因素、相应的剂量要求以及疟疾的治疗窗口。目的是比较sapanisertib对疟疾的预测人类剂量与用于治疗癌症的最大耐受剂量之间的差异。

Chibale说:“这项工作突出了当地和国际研究伙伴关系在基于共同利益和责任解决关键的人类挑战方面的重要性。”“它展示了当产业界和学术机构分享知识和专业知识时，科学和医学的进步是如何实现的。”

除了UCT和宾夕法尼亚州立大学，该研究团队还包括来自哥伦比亚大学欧文医学中心的科学家;麻省理工学院;德国葛兰素史克公司Cellzome GmbH;葛兰素史克在西班牙的Tres Cantos药物开发园区;南非比勒陀利亚大学;南非金山大学;以及加州大学圣地亚哥分校。

这项工作得到了国家普通医学科学研究所、比尔和梅琳达·盖茨基金会、全球挑战研究基金、南非医学研究理事会和南非国家研究基金会的支持。