突破旧观念——癌细胞的表型变异往往不是由于突变

一项研究表明，肿瘤细胞间基因表达的大多数差异可能是由于环境或噪音造成的。

　　

大多数关于肿瘤如何进化的模型都假设这一过程主要基于癌细胞的基因，许多癌症治疗都专门针对与疾病相关的突变。但是，研究人员今天(10月26日)在《Nature》杂志上报告说，将整个基因组序列数据与来自结直肠肿瘤样本的RNA-seq数据进行比较发现，癌细胞之间的绝大多数基因表达差异不能用遗传学来解释。

“到目前为止，在癌症发展过程中探索癌症进化的许多工作都非常专注于遗传学，”Nicholas McGranahan说，他是伦敦大学学院癌症研究所CRUK UCL中心的计算癌症研究员，他没有参与这项研究。但根据这项新的研究，“有很多这样的改变，他们不能确定一个明确的(基因)基础. . . .这是一项很好的研究，因为它突出了我们以前所做的一些局限性。”

计算生物学家Andrea Sottoriva说，正是这些限制促使他和他的同事们考虑癌症进化中的转录组。“基本上，研究基因证据并不能解释我们所看到的一切，例如，“如果你只看……在与癌症有关的基因突变中，区分良性癌症和恶性癌症并不容易:在良性癌症中，癌症驱动突变和恶性癌症中一样多。”

为了更好地了解癌细胞在基因表达水平上的变化，研究小组对27例手术切除的人类结直肠肿瘤样本进行了全转录RNA-seq和全基因组测序，其中8例获得了足够的数据来比较两种类型的测序。在这8个肿瘤中，在分析中包含的8368个差异表达基因中，转录水平的差异只能追溯到166个基因的基础基因。Sottoriva说:“很大一部分(癌症研究)团体一直认为一切都是基因控制的，但这些结果表明答案不是严格意义上的基因。”

Sottoriva说，虽然一些变异可能是由于转录噪声，因为基因表达在细胞中不断波动，他怀疑细胞的微环境也起了很大的作用，如缺氧或巨噬细胞的存在影响转录程序。癌细胞“可以适应很多不同的环境”。

Sottoriva补充说，这可能会对耐药的出现产生影响。他解释说，通常情况下，当癌症对化疗或靶向治疗无效时，肿瘤微环境影响了转录机制，如潜在的自噬、衰老或静止。“所以这意味着很多进化模型需要适应这种情况，因为很多可能导致耐药性的表型多样性不是基于遗传学的。”

McGranahan同意，癌细胞中非遗传变异的显著作用可能会影响治疗的有效性，特别是如果基于癌症中发现的特定突变选择靶向治疗。“因为我们在基因中看到了它，所以我们假设它是肿瘤的驱动因素。但他们也在暗示，在某些情况下……我们所说的司机实际上是乘客。”

McGranahan补充说，需要注意的是，这项研究涉及对肿瘤样本的批量分析，这意味着一些免疫细胞和其他健康细胞都被包括在内。“最终……我认为单细胞(分析)将非常非常有帮助。”Sottoriva同意单细胞技术可以提供更多的见解，但研究人员需要更多的样本才能获得足够的数据，因为基因表达随时间变化而变化，而且用目前的分析方法从单个细胞中获得的基因组序列“几乎总是”不完整。

McGranahan说，这项研究的另一个延伸是在更多患有不同类型癌症的患者身上重复这类研究。“他们在这里做的很好，因为他们做得非常深入，但这必然意味着他们只观察(少数)病人。”

尽管如此，他补充说，这项研究是考虑基因组之外的癌症变异的重要的第一步。“鉴于进化作用于表现型，而不是基因型，我们需要开始理解……这种基因在功能上与肿瘤进化有多大关系?”

Sottoriva赞同这种观点。“尽管基因为癌症的发展奠定了基础，但它并没有写剧本。”