利用一种免疫细胞靶向另一种免疫细胞

研究人员称，一种新的癌症免疫治疗方法使用一种免疫细胞杀死另一种，而不是直接攻击癌症，激发了强大的抗肿瘤免疫反应，缩小了临床前疾病模型中的卵巢、肺和胰腺肿瘤。这项研究涉及到一种使用被称为CAR - T细胞的免疫细胞的疗法。

　　

纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员称，一种新的癌症免疫治疗方法是使用一种免疫细胞杀死另一种细胞，而不是直接攻击癌症，它会激发一种强大的抗肿瘤免疫反应，在临床前疾病模型中缩小卵巢、肺和胰腺肿瘤。研究结果发表在2022年10月11日的《Cancer Immunology Research》杂志上。

这项研究涉及到一种使用被称为CAR - T细胞的免疫细胞的疗法。CAR - T细胞在目前的临床应用中被设计成可以直接识别癌细胞，并且已经成功地治疗了几种血癌。但在许多实体肿瘤中，仍存在一些阻碍其有效应用的挑战。

大多数实体肿瘤都被另一种叫做巨噬细胞的免疫细胞严重浸润。巨噬细胞通过阻止T细胞进入肿瘤组织来帮助肿瘤生长，从而阻止CAR - T细胞和患者自身的T细胞破坏癌细胞。

为了从源头上解决这种免疫抑制问题，研究人员改造T细胞制造一种“嵌合抗原受体”(CAR)，它能识别巨噬细胞表面的一种分子。当这些CAR - T细胞遇到肿瘤巨噬细胞时，CAR - T细胞被激活并杀死肿瘤巨噬细胞。

用这些巨噬细胞靶向CAR - T细胞治疗患有卵巢、肺和胰腺肿瘤的小鼠，可以减少肿瘤巨噬细胞的数量，缩小肿瘤，并延长其生存期。

杀死肿瘤巨噬细胞使小鼠自身的T细胞能够进入并杀死癌细胞。研究人员进一步证明，这种抗肿瘤免疫是由CAR - T细胞释放的细胞因子干扰素- γ驱动的，干扰素- γ是一种参与调节炎症反应的分子。

“我们最初的目标只是使用CAR - T细胞杀死免疫抑制巨噬细胞，但我们发现它们也通过释放这种强大的免疫促进分子来提高肿瘤免疫，”资深作者 Brian D. Brown博士说，他是伊坎基因组研究所的主任，也是位于伊坎西奈山的马克和詹妮弗·利普舒尔茨精确免疫研究所(PrIISM)的副主任。“这是一次治疗的双管齐下。”

将CAR - T细胞的视线从癌细胞转移到肿瘤巨噬细胞上，可能解决了CAR - T细胞成功消除实体肿瘤的另一个关键障碍。只有很少的蛋白质只存在于癌细胞而不存在于健康组织中，可以用来直接靶向实体肿瘤中的癌细胞而不损害健康组织。

在肿瘤中发现的抑制免疫的巨噬细胞在不同类型的癌症中非常相似，与健康组织中的巨噬细胞非常不同。这引起了人们对巨噬细胞消耗剂用于癌症治疗的兴趣，但迄今为止开发的方法在临床试验中取得的成功有限。

“我们对人类肿瘤的分子研究发现，巨噬细胞亚群存在于人类肿瘤中，而不在正常组织中，并且在肿瘤和患者之间相似。因此，巨噬细胞靶向CAR - T细胞可能是靶向不同类型实体肿瘤并改善免疫治疗的广泛方法，”Miriam Merad博士说，他是该研究的共同高级作者。

下一步，研究人员正在研究肿瘤巨噬细胞特异性CAR - T，并生成人性化的遗传指令，以便将其引入癌症患者自己的T细胞中。

Alfonso R. Sánchez-Paulete, Jaime Mateus-Tique, Gurkan Mollaoglu, Sebastian R. Nielsen, Adam Marks, Ashwitha Lakshmi, Jalal A. Khan, C. Matthias Wilk, Luisanna Pia, Alessia Baccarini, Miriam Merad, Brian D. Brown. Targeting Macrophages with CAR T Cells Delays Solid Tumor Progression and Enhances Antitumor Immunity. Cancer Immunology Research, 2022; OF1