新研究：肥胖其实是“神经发育障碍”

研究发现，早期大脑发育的分子机制可能是决定肥胖风险的一个重要因素。

　　

科学家最近提出，肥胖是一种神经发育障碍。

在过去几十年里，肥胖迅速增长，影响了20多亿人，成为全球健康状况不佳的最大原因之一。尽管对饮食和锻炼方法进行了几十年的研究，许多人仍然难以减肥。来自贝勒医学院及其附属机构的研究人员现在相信他们知道了其中的原因，他们认为重点应该从治疗肥胖转向预防肥胖。

该研究团队在《Science Advances》杂志上报告称，早期大脑发育的分子过程可能是肥胖风险的主要决定因素。此前的大型人类研究表明，与肥胖最密切相关的基因在发育中的大脑中表达。这项最新的小鼠研究聚焦于表观遗传发育。表观遗传学是一种分子书签系统，它调节基因是否在某些细胞类型中被利用。“数十年对人类和动物模型的研究表明，在发育的关键时期，环境的影响对健康和疾病有重大的长期影响，”通讯作者Robert A. Waterland博士说，他是儿科营养学教授，也是美国农业部贝勒儿童营养研究中心的成员。“体重调节对这种‘发育程序’非常敏感，但具体是如何起作用的仍不清楚。”

“在这项研究中，我们关注的是一个叫做下丘脑弓状核的大脑区域，它是食物摄入、身体活动和新陈代谢的主要调节器，”第一作者Harry MacKay博士说，他在参与该项目时是Waterland实验室的博士后助理。“我们发现，弓状核在出生后早期经历了广泛的表观遗传成熟。这一时期对体重调节的发育程序也非常敏感，这表明这些影响可能是表观遗传成熟失调的结果。”

研究人员在出生后体重发育规划的关键窗口关闭前后，对基因表达和DNA甲基化(一种关键的表观遗传标记)进行了全基因组分析。

“我们研究的最大优势之一是，我们研究了两大类脑细胞，神经元和神经胶质，”MacKay说。“事实证明，这两种细胞类型的表观遗传成熟非常不同。”

“我们的研究是第一个比较男性和女性表观遗传发育的研究，”Waterland说。“我们惊讶地发现了广泛的性别差异。事实上，就这些出生后的表观遗传变化而言，男性和女性的差异多于相似之处。而且，许多变化发生在女性身上比男性更早，这表明女性在这方面早熟。”

人类的连接

最令人惊讶的是，当研究人员将他们在小鼠身上的表观遗传数据与筛选与肥胖相关基因变异的大型全基因组关联研究中的人类数据进行比较时。小鼠弓形核中表观遗传成熟的基因组区域与人类与体重指数(肥胖指标)相关的基因组区域高度重叠。

MacKay说:“这些关联表明，人类的肥胖风险部分是由弓状核的表观遗传发育决定的。我们的研究结果提供了新的证据，表明发育表观遗传学可能与肥胖风险的早期环境和遗传影响有关。因此，针对这些发育过程的预防工作可能是阻止全球肥胖流行的关键。”

                

参考文献:“Sex-specific epigenetic development in the mouse hypothalamic arcuate nucleus pinpoints human genomic regions associated with body mass index” by Harry MacKay, Chathura J. Gunasekara, Kit-Yi Yam, Dollada Srisai, Hari Krishna Yalamanchili, Yumei Li, Rui Chen, Cristian Coarfa and Robert A. Waterland, 28 September 2022, Science Advances.