TBX20增强了心脏成纤维细胞向心肌细胞的重编程

将心脏成纤维细胞直接重编程为心肌细胞是使受伤心脏增肌的一种很有前途的策略。在《循环》杂志上发表的一篇论文中，研究人员已经确定TBX20是现有鸡尾酒中用于人类成纤维细胞直接心脏重编程的关键缺失转录因子。他们报告说，将TBX20添加到重编程鸡尾酒MGT 133中，可以促进心脏重编程并激活与心脏收缩力、成熟和心肌细胞心室位置相关的基因。

　　

   

   

Zhou Yang博士    

哺乳动物的心脏在出生后几乎没有能力生长新的心肌细胞，即心肌细胞。因此，成人心脏病发作后的坏死组织不能用新的心肌细胞修复。取而代之的是疤痕组织，这削弱了心脏的泵血能力，经常导致心力衰竭。

将心脏成纤维细胞直接重编程为心肌细胞是使受伤心脏增肌的一种很有前途的策略。阿拉巴马大学伯明翰分校研究人员Zhou Yang博士和Rui Lu博士已经确定TBX20是现有鸡尾酒中用于人类成纤维细胞直接心脏重编程的关键缺失转录因子。

他们报告说，将TBX20添加到重编程鸡尾酒MGT 133中，可以促进心脏重编程并激活与心脏收缩力、成熟和心肌细胞心室位置相关的基因。从机制上讲，他们发现TBX20与心脏基因增强子上的MGT重编程因子协同共定位，导致靶基因的强大激活。

“我们的研究强调了TBX20作为直接人类心脏重编程的重要调节因子的未记录的作用，提高从人成纤维细胞直接心脏重编程的效率和质量是该技术临床转化的关键一步。”

Zhou说，未来研究的一个重要领域将是在体内测试TBX20的直接重编程。

目前直接重编程人类成纤维细胞的鸡尾酒存在效率低和功能心肌细胞生产不足的问题。UAB的研究人员将用鸡尾酒诱导的成纤维细胞诱导的心肌细胞与功能性心肌细胞进行比较，发现TBX20是表达最不足的因子。TBX20的加入促进了心脏的重编程，这可以在与肌节结构、离子通道和心脏收缩相关的心脏基因的激活中看到。肌节是横纹肌最小的功能单位。

人心脏心室成纤维细胞将是评估体内重编程的主要目标。Zhou和他的同事们发现TBX20在将这些成纤维细胞重编程为诱导心肌细胞的过程中是必不可少的，这表明TBX20具有治疗潜力。

TBX20主要在重编程后期激活基因，增强诱导心肌细胞的钙通量、收缩力和线粒体功能。线粒体是心肌收缩的能量来源。TBX20似乎有助于诱导心肌细胞中的线粒体转换为成人心肌细胞样呼吸。

从机制上讲，UAB的研究人员发现TBX20与心脏基因增强子结合并激活。增强子是DNA上的一种短的调控元件，它可以结合激活蛋白启动转录或增加特定基因靶的转录。转录是从DNA基因中复制信使RNA来编码蛋白质的过程。增强子通常在与其基因靶标有一定距离的地方起作用。

Zhou和他的同事们发现，TBX20结合的增强子需要所有三种MGT鸡尾酒因子来帮助激活心脏基因。单用TBX20不足以诱导心肌细胞命运转化;遗漏三个管理因素中的任何一个都大大降低了重新编程的效率。

“总的来说，我们的研究结果表明TBX20需要完整的管理基因因子来促进直接重编程并激活心脏基因，他们支持这样的观点，即心脏直接重编程是一个由多个因素协调的协同调节过程，”Zhou说。

单细胞RNA测序分析在TBX20重编程后发现了两个主要的细胞簇。其中一组是重新编程的诱导心肌细胞，而另一组只是部分重新编程。重组心肌细胞簇具有类似心室心肌细胞的基因表达谱。

在武汉理工大学，周教授是生物医学工程系的助理教授，吕教授是医学部血液与肿瘤学系的助理教授。

该研究的共同第一作者是Yawen Tang和Sajesan Aryal，“TBX20在直接人类心脏重编程过程中改善了收缩力和线粒体功能”。除了周、陆、唐和Aryal之外，其他合著者还有耿晓晓、周欣悦、弗拉基米尔·g·法斯特和张建义。

美国国立卫生研究院资助HL153220、CA259480和HL149137;以及美国心脏协会转型项目奖995529。

医学是UAB Marnix E. Heersink医学院的一个系，生物医学工程是UAB工程学院和Heersink医学院的联合系。

文章标题

TBX20 improves contractility and mitochondrial function during direct human cardiac reprogramming