大脑不同类型的后悔的敏感性可能会影响抑郁等情绪障碍

　　

   

   

图片:在有限的时间预算下，老鼠被训练在迷宫中寻找食物奖励。老鼠必须做出成本效益决定，接受或拒绝排队获得奖励的提议，这取决于成本有多昂贵(例如，它们必须等待多长时间)。等待时间的长短可以用音调的高低来表示。有时，老鼠会犯与它们通常的选择不同的经济错误，拒绝低成本的报价(I型违规)。其他时候，老鼠会相反地接受高成本的提议(II型违规)。在这些错误之后的试验中，特别是在遇到更糟糕的提议时，大脑中的信号被证明代表了动物可能采取的其他行动，作为反事实处理的神经信号和后悔的基础。这些事件导致动物过度补偿，并做出它们通常不会做出的未来决定。西奈山大学的研究人员发现，这些不同的经济情景涉及到从根本上不同的遗憾处理形式，这些形式在用于研究抑郁症的动物模型中被独立地打乱。与健康的动物不同，压力敏感的小鼠对I型后悔高度敏感，而对II型后悔也不敏感。他们还发现，CREB基因的功能与人类抑郁有关，并在两个不同的大脑区域(内侧前额叶皮层(mPFC)或伏隔核(NAc)中促进弹性与压力敏感性，调节对这两种不同类型的后悔的敏感性。    

图片来源:Brian Sweis，西奈山卫生系统

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员发现，大脑处理复杂的后悔情绪的方式可能与个人应对压力的能力有关，并在抑郁症等精神疾病中发生改变。

这项研究发表在10月19日的科学的进步的研究表明，老鼠对两种不同类型的后悔表现出敏感，而这些不同的思考过程可能源自大脑的不同部位。研究小组还发现，一种基因标记易导致适应不良的压力反应特征和抑郁的脆弱性，与对一种后悔的敏感性有关，而健康和抗压力能力强的动物则对第二种后悔敏感。

这些新发现可能会对多个领域产生广泛影响，包括精神病学、心理学和行为经济学，并可能为未来设计针对人类情绪障碍的靶向疗法提供信息。

“到目前为止，人们对抑郁等情绪障碍患者对后悔的敏感性如何改变知之甚少。例如，遗憾是被夸大了吗?人们会过度反思过去的决定吗?还是那些患有抑郁症的人对这种情绪麻木了?这是适应性的还是不适应性的?个体是否无法从错误中吸取教训?Brian Sweis医学博士说，他是神经科学系的讲师，也是伊坎西奈山精神病学的住院医师，也是这项研究的资深作者。“到目前为止，对于抑郁症患者来说，还没有明确的描述将后悔作为抑郁症的一个定义特征。”

西奈山的这项研究建立在先前的研究成果的基础上，即大鼠和小鼠能够处理类似后悔的想法。这项研究突破了在用于精神疾病研究的啮齿动物模型中所能捕捉到的信息的界限。作者通过将行为经济学和慢性应激程序中的复杂方法与病毒基因治疗相结合，研究动物复杂决策的神经和分子基础，实现了这一目标。

这种方法建立在神经经济学的原理上，神经经济学研究的是大脑的物理极限如何导致我们在做决定时产生偏见。这种方法使研究人员能够捕捉到一个人过去所做的复杂选择是如何影响后来的决定的，重要的是，当影响未来的选择时，个人处理或意识到错过的机会的方式是如何与情感状态相互作用的——这是后悔的基础。

该团队训练老鼠进行一项名为“餐馆排”的决策任务，在这个任务中，动物们在迷宫中寻找它们唯一的食物来源(见动画)。老鼠每天被分配有限的时间，用于投资不同成本的奖励(根据音调的高低随机选择1到30秒的延迟)和主观价值(与四个不同地点或“餐厅”相关联的独特口味)。老鼠会根据餐厅的价格和味道来选择进入或跳过。如果老鼠通过进入餐厅来接受奖励，它们就会被要求等待倒计时结束以获得奖励，然后再去下一家餐厅。根据每家餐厅的口味，老鼠表现出稳定的等待意愿。违反自己的决策策略可以被理解为构建可能引发后悔的情况的第一步。

主要发现之一是存在两种不同类型的后悔，它们不是一般的，而是与大脑的不同部分有关，这取决于正在处理的错过机会的确切性质。这两种类型都涉及动物犯错。然而，第一类遗憾被定义为“经济违规”，在这种情况下，动物放弃了一个好机会，却在随后的试验中受到伤害(见概要图)。相反，第二类后悔被定义为动物做出了糟糕的选择，把有限的时间花在它们通常负担不起的事情上。因此，第一类后悔是由于个人意识到他们错过或错过了一个有利的机会，而第二类后悔的特点是面对决定，减少损失，继续前进。尽管这两种后悔都涉及到对没有走过的路的反思和对本来可以发生的事情的反思，但第一类后悔强调的是选择放弃一些好的事情，而第二类后悔强调的是必须改变一个人的想法。这项研究发现，这些错误对改变未来决定的影响在生物学上是独特的，而且与压力反应特征独特相关。

“我们发现，压力敏感的老鼠对第一种后悔高度敏感，对第二种后悔不敏感，相反，健康的老鼠对第一种后悔不敏感，只对第二种后悔敏感，在压力适应力强的老鼠中这种情况更明显，”伊康西奈山神经科学和精神病学教授、博士斯科特·罗素解释说。“这些发现告诉我们，大脑处理错误的方式是多因素的，与应对压力的能力有关，一种后悔是健康情绪特征的一部分，而另一种可能是疾病过程本身的一部分。”就像疼痛一样，有些形式是健康和适应的，而有些是病态的，我们发现并不是所有形式的后悔都是一样的，它们源自大脑中不同的回路。”

据目前在西奈山接受精神科医生培训的斯韦斯博士说，该团队的研究可能会对临床实践产生重大影响，甚至可以为心理健康提供者采访情绪障碍患者的方式提供信息。

“在我们的研究之前，专业人员可能没有想到在精神病学评估中询问患者更具体的问题，以我们概述的微妙程度详细描述和细分遗憾，”斯威斯博士说。“根据神经科学和计算精神病学方面的前沿科学发现，我们的工作可能会改善进行精神病学访谈的方式，以更好地确定哪些思维过程应该加强，哪些应该消失。我们的研究可以帮助引导临床医生和患者的谈话，识别可能导致情绪障碍的特定回路，并据此开发治疗方法。”

西奈山医学院的研究人员还发现，一种已知的调节大脑中许多压力敏感反应的基因——可能会在不同的大脑区域独立影响两种后悔类型:内侧前额叶皮层和伏隔核。

该研究的第一作者、西奈山医学院的博士后研究员罗曼·杜兰德-德·卡托里博士说:“在人类和小鼠中，这种基因都能促进大脑内侧前额叶皮层的抗压力能力，而在伏核中却能促进相反的抗压力能力。”

直到现在，我们还不清楚，如果有的话，分子功能在更复杂的情感过程中发挥作用。通过在实验中控制分子在这两个大脑区域的活动中，研究小组发现了一种生物联系和一个潜在的分子靶点，以开发新的疗法，以大脑区域特定的方式改变后悔的某些方面，以恢复健康的情绪处理，同时改善这种复杂情绪的潜在不健康和病理形式。

Durand-de Cuttoli博士说:“知道懊悔处理的子类型来自不同的大脑区域，对了解哪些大脑回路不仅驱动不同的选择，而且驱动我们反思过去的不同方式具有广泛的意义，以及如何针对特定的病理情绪特征进行更精确的干预，无论是通过药物开发还是更有侵入性的神经调节方法，都可能更有效地治疗情绪障碍。”

文章标题

Distinct forms of regret linked to resilience versus susceptibility to stress are regulated by region-specific CREB function in mice