年轻大脑的甲基化可能是肥胖的关键

根据一项新的研究，在小鼠大脑发育早期，甲基化等表观遗传事件发生在与人类BMI相关的基因组区域。

　　

根据世界卫生组织的数据，自1975年以来，肥胖症在全球的流行率几乎增加了两倍。对于这种急剧增长还没有明确或明确的解释——肥胖被认为是一种基因和环境都起作用的多因素疾病。一项新的研究专注于大脑发育的早期表观遗传过程，作者认为这可能是更好地理解——甚至可能最终预防——这种情况的关键之一。

一组研究人员在《科学进展》(Science Advances)杂志上报告称，小鼠弓状核(下丘脑调节能量平衡的区域)的神经元和胶质细胞发生了性别特异性的甲基化变化。此外，这些事件发生在与人类体重指数(BMI)相关的基因组区域。

剑桥大学发育内分泌学家苏珊·奥赞没有参与这项研究，她说，这项研究“提供了一个重要的平台”来解决大脑发育和肥胖之间关系的问题。她补充说，这项工作是“墙上的砖”，因为首先了解事情是如何正常发生的，以便稍后测试环境的变化如何影响基线，这是最基本的。

该研究的共同作者罗伯特·沃特兰是美国农业部/美国科学院贝勒医学院儿童营养研究中心的表观遗传学家，他告诉《科学家》杂志，他长期以来一直对发育规划领域很感兴趣。他将这种现象描述为“在发育的关键时期，营养和其他环境影响实际上会扰乱发育路径，从而导致基因表达和代谢的永久性变化，以及患病风险。”来自流行病学和动物模型研究的“大量数据”，“支持这些编程效应的重要性，”他补充道。例如，在啮齿类动物中，出生后的早期时期是众所周知的关键时期，这一时期的营养过剩可能会增加以后生活中肥胖的风险。

沃特兰说，他和他的同事们对理解调节发展规划的过程很感兴趣。他们专注于评估在这一早期阶段发生的表观遗传事件，因为表观遗传调控是“解释这些影响长期持续的关键候选机制之一，”他指出。研究人员观察了小鼠的关键窗口期，已知在幼鼠出生后21天左右结束，并锁定了该日期两侧的两个时间点(出生后第12天和第35天)。研究人员测量了小鼠大脑下丘脑弓状核内神经元和神经胶质细胞的甲基化和基因表达，“这是一种综合中心……大量的营养和激素信号在那里被接收，”沃特兰德说。

研究小组发现，弓形核的神经元和胶质细胞在第12天到第35天之间发生了广泛的甲基化。沃特兰说，这些变化很可能是“产后下丘脑成熟的一部分”。此外，这些变化大多是性别特异性的，平均而言，女性大脑细胞的甲基化比男性更早成熟——也就是说，在第12天，女性的细胞已经获得了一些在第35天显示的表观遗传变化。当研究小组通过计算分析来评估这一成熟过程的细节时，他们发现两性的甲基化主要发生在神经发育转录因子的结合位点上，而去甲基化则发生在与食物匮乏直接反应相关的基因的结合基序上。

Waterland说，这一发现表明弓状核的表观遗传成熟关闭了神经发育所需的基因，“因为这一切在第35天就完成了”，并开启了下丘脑功能的基因。

在这项新研究中观察到的发生在小鼠下丘脑的甲基化变化与之前的全基因组关联研究(GWAS)——包括一项元分析——产生了共鸣，这些研究发现与BMI相关的基因组位置与参与大脑发育的基因和通路重叠。因此，Waterland的研究小组观察了小鼠中经历表观遗传变化的基因组区域的人类版本，他们发现，确实，这些受影响的位点包含与人类BMI遗传力相关的遗传变异。

“可能的情况是，与BMI相关的变异实际上影响了这种表观遗传发展在人脑中发挥作用的方式……也可能是它们是独立的，”研究合著者、沃特兰实验室的博士后哈利·麦凯说。

据一些接受《科学家》杂志采访的研究人员表示，下一步将是检查这种甲基化是否也会发生在人类身上。“我们的工作确实为这样做提供了一个相当好的理由，因为大脑的这部分在人类中也存在，”麦凯说，并补充说，“(在小鼠中)对它的研究较少，但有充分的理由相信它的工作方式相当相似。”INIMEC是隶属于CONICET和阿根廷国立大学Córdoba的一个医学研究机构，她的神经内分泌学家Carla csternas没有参与这项研究。她指出，之前的研究表明，啮齿类动物和人类大脑的发育在甲基化方面有“很强的关系”，并补充说，出生后小鼠的第12天部分对应于人类怀孕的最后三个月。

基于这项新研究的结果，以及其他流行病学和动物模型的数据，都指向了大脑发育和肥胖之间的联系，作者认为，它应该被认为是一种神经发育障碍，这个想法已经讨论了几年。

马里兰大学医学院的神经科学家玛格丽特·麦卡锡(Margaret McCarthy)没有参与这项新研究，她说，这是“一个相当合理的假设”。我们从流行病学数据和动物模型实验中知道，成年后肥胖的倾向可以在“生命的很早期”就被设定，她指出，“我们可能倾向于低估大脑在调节新陈代谢或……一般喂养行为。”

西斯特纳斯说，还需要进一步的实验来更确切地证明肥胖可能是一种神经发育疾病——例如，通过评估老鼠大脑发育过程中饮食的变化如何影响表观遗传学——但是，她说，“这是测试假设的良好的第一步”。