《Blood》腐败的内皮细胞保护血癌细胞免受化疗的伤害

　　

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，与白血病细胞一起生长的内皮细胞(排列在血管上的细胞)会被破坏，并在化疗药物的作用下拯救癌细胞。

越来越多的证据表明，基因突变不足以导致癌症;肿瘤细胞也需要合适的生长环境。8月18日发表在《Blood》杂志上的这项新研究发现，内皮细胞可以保护T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞免受化疗药物的伤害，否则化疗药物会杀死癌细胞。T-ALL细胞会导致一种侵略性的血癌。这一发现和他们使用的平台可以改进科学家寻找和测试治疗这种疾病的新药的方法。

“我们已经发现内皮细胞在T-ALL中扮演了一个新的角色，”共同资深作者Giorgio Inghirami博士说，他是病理学和实验室医学教授，也是威尔康奈尔医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心的成员。“我们的平台可能会带来更有效的药物发现项目和更好的临床试验。”

Inghirami博士说，大约30%的T-ALL患者对化疗没有反应，一些成功治疗的患者在多年后会复发。它会给患者和他们的家人带来非常艰难的经历。

此前的研究表明，骨髓中的基质细胞可能在血癌中发挥作用，但没有人研究过血管内壁的细胞。因此，Inghirami博士与该研究的共同资深作者Shahin Rafii博士(再生医学部门的负责人和Weill Cornell Medicine哈特曼器官再生研究所的主任)合作，开发出一种研究化疗对T-ALL和内皮细胞一起生长的影响的方法。他们用T-ALL患者的肿瘤细胞开发了一个临床前模型。该研究的共同资深作者Leandro Cerchietti博士是血液学和医学肿瘤学部门的医学副教授，也是威尔康奈尔医学的迈耶癌症中心的成员，他帮助他们建立并测试了一个仅针对肿瘤细胞的433种药物化合物的库。他们使用一个大容量的自动化平台来测试这些药物。

接下来，他们在用Rafii博士实验室设计的内皮细胞系培养的T-ALL细胞上再次测试了这些药物。他们发现这些肿瘤细胞对许多化疗都有抗药性，而且它们变得更具侵略性。单细胞RNA测序显示，内皮细胞和癌细胞共同生长时，影响多个基因通路的基因表达发生变化。内皮细胞被破坏并表达促进癌症生长的基因。从T-ALL肿瘤中提取的内皮细胞表达了相同的基因，这表明该模型重现了体内发生的事情。

“这是一个突破性的发现，表明T-ALL依赖于内皮细胞的生长因子对许多治疗产生反应，”Rafii博士说，他也是遗传医学的Arthur B. Belfer教授和威尔康奈尔医学迈耶癌症中心的成员。“当血管受损时，化疗就不起作用了。”

在药物筛选过程中，他们发现五种化疗方法在内皮细胞受损的情况下仍然有效。这些药物还减缓了T-ALL小鼠的肿瘤生长和扩散，并延长了小鼠的生存期。其中一种药物是伊立替康，这种药物长期以来被用于治疗妇科和结肠癌。Inghirami博士指出，该药此前曾被用于治疗血癌，后来被放弃。但新的证据建议重新审视这种药物。他说，改变药物并应用临床医生在控制其副作用方面的经验可能会带来更好的结果。

Inghirami博士同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的血液病理学家，他说，该团队为研究开发的“Ferrari式”平台可能比单个药物发现的影响更大。他解释说，尽管有前景的临床前研究，大多数候选药物在临床试验中失败了。

他说:“由于我们可能使用信息不足的临床前系统来研究药物，因此会出现巨大的人员流失。认为在实验室中对单一细胞类型进行药物测试的结果能准确反映体内发生的情况。”

相反，Inghirami博士建议利用该团队的平台在越来越复杂的系统中筛选药物，包括多细胞样本、类器官和患者提取的小鼠模型。通过这种方式筛选的候选药物可能有更好的机会在临床试验中获得成功。

他说:“这种循序渐进的方法可能会彻底改变我们在实验室研究候选药物的方式，并导致更多成功的临床试验。”